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北海道大學(xué)遺傳病控制研究所的清野研一郎教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞產(chǎn)生的白介素34(簡(jiǎn)稱IL-34)會(huì)對(duì)包括抗pd-1抗體在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法(Immune checkpoint blockade;ICB)產(chǎn)生抗性，該研究成果已經(jīng)發(fā)表在iScience(2020/09/19電子版)。

通過白鼠實(shí)驗(yàn)，分析抑制IL-34與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的關(guān)聯(lián)性、腫瘤微環(huán)境。

IL-34是2008年首次發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，在健康人的大腦組織、皮膚組織中均可發(fā)現(xiàn)。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，各種腫瘤的組織中均有IL-34表達(dá)， 并且與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。清野教授團(tuán)隊(duì)此前曾發(fā)表過肺癌來源的IL-34與抗癌劑耐藥有關(guān)的學(xué)術(shù)論文，但尚未明確IL-34是否與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥有關(guān)。

于是，清野教授團(tuán)隊(duì)使用有IL-34表達(dá)的白鼠與無IL-34表達(dá)的白鼠進(jìn)行了免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的對(duì)比試驗(yàn)，通過對(duì)浸潤至腫瘤組織內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行解析，來分析腫瘤微環(huán)境與免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的關(guān)聯(lián)性。在此基礎(chǔ)上，通過人源化免疫系統(tǒng)小鼠模型，進(jìn)一步分析抗IL-34抗體與抗pd-1抗體聯(lián)用的有效性。

研究結(jié)果表明，有IL-34表達(dá)的腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療產(chǎn)生抗性，而無IL-34表達(dá)的腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療顯示出敏感性;而且在無IL-34表達(dá)的腫瘤微環(huán)境中，參與抗腫瘤免疫激活的各種因子的表達(dá)均有增加。此外，通過抑制IL-34表達(dá)，使M1巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞數(shù)量增加，抗IL-34抗體與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用對(duì)比免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥，腫瘤范圍縮小(如下圖)。

圖. 抑制IL-34增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有效性的機(jī)制

這是首次關(guān)于IL-34靶點(diǎn)治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用療效的研究報(bào)告，根據(jù)此項(xiàng)研究，有望開發(fā)以IL-34為靶點(diǎn)的新療法，闡明免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的相關(guān)機(jī)制。