Karyopharm Therapeutics是一家以腫瘤學(xué)為中心的制藥公司，專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對核轉(zhuǎn)運(yùn)及相關(guān)靶標(biāo)的首創(chuàng)新型療法，用于治療癌癥及其他重大疾病。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)Xpovio(selinexor)，聯(lián)合地塞米松,用于既往已接受至少4種療法且其疾病對至少2種蛋白酶體抑制劑(PI)、至少2種免疫抑制劑(IMiD)、一種抗CD38單克隆抗體難治的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)成人患者。

Xpovio是一種核輸出抑制劑，靶向核輸出蛋白XPO1。值得一提的是，該藥是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的核輸出抑制劑，同時(shí)是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于對蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單抗均難治的多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的處方藥。此外，Xpovio也是自2015年以來首次針對骨髓瘤新靶點(diǎn)(XPO1)的批準(zhǔn)藥物。

Karyopharm公司預(yù)計(jì)，Xpovio將于7月10日或之前在美國上市。目前，該藥也正在接受歐洲藥品管理局(EMA)的加速審查。在美國和歐盟，Xpovio均被授予了孤兒藥資格，在美國還被授予了快速通道資格。

此次批準(zhǔn)基于IIb期STORM研究的緩解率數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)，對該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于確認(rèn)性試驗(yàn)中臨床療效的驗(yàn)證和描述。目前，Karyopharm公司正在開展隨機(jī)III期BOSTON研究，評估selinexor與Velcade(bortezomib)及低劑量地塞米松的聯(lián)合治療方案，該研究將作為確認(rèn)性研究。FDA的加速批準(zhǔn)項(xiàng)目旨在加速批準(zhǔn)治療嚴(yán)重疾病及可填補(bǔ)重大未滿足醫(yī)療需求的藥物。

STORM是一項(xiàng)國際性、多中心、單組研究，評估了selinexor聯(lián)合低劑量地塞米松的療效和安全性。該研究入組了122例既往已接受過三種或多種抗骨髓瘤治療方案(包括烷化劑、糖皮質(zhì)激素、硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺、抗CD38單抗)并且其骨髓瘤對糖皮質(zhì)激素、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗CD38蛋白及最后一種療法難治。研究中，患者接受selinexor(80mg，口服，每周2次)聯(lián)合低劑量地塞米松(20mg，每周2次)治療，直至疾病進(jìn)展、死亡或不可接受的毒性。

結(jié)果顯示，selinexor聯(lián)合低劑量地塞米松方案在一個(gè)由83例患者組成的亞組中具有更大的收益風(fēng)險(xiǎn)比，該亞組的總緩解率(ORR)為25.3%，達(dá)到首次緩解的中位時(shí)間為4周、緩解持續(xù)時(shí)間為3.8個(gè)月。在該亞組中，selinexor具有可預(yù)測和可管理的耐受性，安全性與以往研究一致。

XPO1介導(dǎo)核轉(zhuǎn)運(yùn)

selinexor是一種首創(chuàng)、口服、選擇性核輸出抑制劑(SINE)化合物，通過結(jié)合并抑制核輸出蛋白XPO1(又名CRM1)發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白在細(xì)胞核內(nèi)積累，這將重新啟動(dòng)并放大它們的腫瘤抑制功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞選擇性凋亡，同時(shí)不會(huì)對正常細(xì)胞造成顯著影響。

目前，Karyopharm公司也正在多個(gè)中期、后期臨床研究中評估selinexor治療一系列血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的潛力，包括多發(fā)性骨髓瘤(3個(gè)臨床研究：BOSTON，STORM，STOMP)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(SADAL研究)、脂肪肉瘤(SEAL研究)、子宮內(nèi)膜癌(SIENDO研究)、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(KING研究)。