如今我們已經(jīng)擁有了先進(jìn)的測序技術(shù)和計算手段。下一代測序技術(shù)讓我們能夠分析血液中的無細(xì)胞腫瘤DNA(cfDNA)，而機器學(xué)習(xí)算法能夠從大型數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)不同癌癥類型的分子特征。結(jié)合這些技術(shù)開發(fā)的液體活檢已經(jīng)被用于幫助晚期癌癥患者選擇最佳療法和監(jiān)控癌癥的進(jìn)展。

而開發(fā)癌癥早篩檢測是液體活檢研究人員關(guān)注的更為雄心勃勃的目標(biāo)。目前的早篩和診斷手段存在著多種局限性：有些具有侵襲性，例如肺部和乳腺組織活檢，以及結(jié)腸鏡檢查;而其它檢測手段可能出現(xiàn)較高的假陽性結(jié)果，讓它們只能用于相對風(fēng)險較高的人群。例如，對肺癌來說，吸煙歷史是決定是否建議個人接受CT掃描檢測腫瘤的重要因素。

液體活檢理論上可以填補現(xiàn)有早篩和診斷手段中的多處空白，但是在這些檢測從理想變?yōu)楝F(xiàn)實之前，它們?nèi)匀恍枰朔S多挑戰(zhàn)。

癌癥早篩檢測的兩種主要模式

目前處于開發(fā)階段的癌癥早篩檢測可以分為兩大類：一類是泛癌檢測，它們可以檢測多種癌癥的存在。這類檢測在發(fā)現(xiàn)癌癥的同時，也需要準(zhǔn)確判斷癌癥的組織起源。這類早篩檢測的例子包括GRAIL公司開發(fā)的早篩檢測和Guardant Health公司開發(fā)的LUNAR檢測。另一類早篩檢測使用更具有針對性的檢測手段來發(fā)現(xiàn)少數(shù)幾種癌癥或特定癌癥種類。例如，位于加州舊金山的Freenome公司在開發(fā)一種早期診斷結(jié)直腸癌的液體活檢。近日成立的Thrive公司開發(fā)的針對卵巢癌和胰腺癌的早篩檢測在去年獲得了FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。

決定選擇哪種早篩檢測進(jìn)行開發(fā)需要對不同因素進(jìn)行考量，其中包括早篩檢測的科學(xué)基礎(chǔ)，以及特定癌癥患者具備的未竟需求。例如，F(xiàn)reenome公司選擇開發(fā)結(jié)直腸癌早篩檢測的理由非常直接。“結(jié)腸鏡檢查已經(jīng)證明，如果能夠在癌癥早期發(fā)現(xiàn)癌前病變，對結(jié)腸癌的治療有重大影響。越早確診，患者生存期越長，這是我們選擇結(jié)直腸癌的原因。”該公司首席科學(xué)官Jimmy Lin博士說。

而GRAIL公司的早篩檢測能夠在一個測試中檢測超過20種癌癥的存在。其中包括12種致命癌癥類型，它們會導(dǎo)致三分之二的癌癥死亡。這一重大未竟醫(yī)療需求是促使GRAIL開發(fā)泛癌早期檢測的原因。

如何防止早篩檢測中的假陽性?

對早篩檢測的評估中有兩個關(guān)鍵性指標(biāo)：特異性(specificity)和敏感度(sensitivity)。敏感度指的是在人群中發(fā)現(xiàn)陽性患者的比例，而特異性指的是檢測發(fā)現(xiàn)的陽性患者是真正陽性的比例。如果沒有癌癥的患者被檢測標(biāo)注為癌癥陽性患者，那么這些陽性患者被稱為假陽性患者。

對于癌癥早篩檢測來說，將假陽性結(jié)果的比例降到最低非常重要。因為假陽性結(jié)果會導(dǎo)致患者接受更多的不必要的后續(xù)檢測，而這些測試將給患者帶來更重的身心和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。業(yè)界專家表示，一款成功早篩檢測的假陽性比例應(yīng)該在1%以下。而達(dá)到這一目標(biāo)，需要根據(jù)大規(guī)模的試驗數(shù)據(jù)對檢測進(jìn)行優(yōu)化，另一種策略是除了使用cfDNA以外，加入其它生物標(biāo)志物來提高檢測的特異性。

▲CancerSEEK早篩檢測圖示(圖片來源：約翰-霍普金斯醫(yī)學(xué)院官網(wǎng))

例如，GRAIL公司目前在進(jìn)行多項大型臨床試驗，對該公司開發(fā)的泛癌早期檢測進(jìn)行檢測和優(yōu)化。該公司的循環(huán)無細(xì)胞基因組圖譜(Circulating Cell-free Genome Atlas, CCGA)研究是一項前瞻性、觀察行縱向研究，旨在描述癌癥患者和健康志愿者血液重癌癥基因組信號的特征。這項研究募集了1.5萬名參與者。該公司的STRIVE研究募集了10萬名需要接受乳房X光檢查的女性。該公司的SUMMIT研究將募集大約5萬名50-77歲的老年志愿者，他們在注冊時沒有確診患有癌癥。

“任何早篩檢測都需要從成千上萬參與者中獲得的證據(jù)的支持，這樣我們才能把真正的癌癥信號與生物噪音區(qū)分來開，預(yù)測癌癥的組織起源，指導(dǎo)醫(yī)生們正確選擇診療的下一步。”GRAIL公司的Kelsey Grossman女士說。

由于癌癥的復(fù)雜性，為了提高檢測的特異性，早篩檢測通常會使用其它的生物標(biāo)志物來輔助對DNA片段的檢測。例如，GRAIL公司的早篩檢測使用DNA的甲基化信息來對檢測進(jìn)行優(yōu)化。這款優(yōu)化的早篩檢測已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。GRAIL公司也在近日舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布了這一檢測的優(yōu)異結(jié)果，它的特異性超過99%，而平均靈敏度為76%。

而Thrive公司的CancerSEEK泛癌早期檢測不但檢測與8種特定癌癥相關(guān)的60多個DNA序列的存在，而且檢測8種與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的存在。在2018年《科學(xué)》上發(fā)表的研究表明，這款早篩檢測能夠以超過99%的特異性和70%的靈敏度，對8種癌癥類型進(jìn)行早期診斷。

癌癥早篩檢測真能夠改善患者的預(yù)后么?

通過早篩檢測更早發(fā)現(xiàn)癌癥應(yīng)該讓患者獲得更久似乎是理所當(dāng)然的結(jié)論。然而，支持這一結(jié)論的科學(xué)證據(jù)病不多。這不但是早篩液體活檢需要面對的問題，也是其它早篩檢測需要面對的問題。例如，乳房X光檢測是乳腺癌早篩的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法，但是它對患者生存期的影響仍然是一個具有爭議的話題。在結(jié)直腸癌和卵巢癌領(lǐng)域，科學(xué)研究已經(jīng)表明，腸鏡和宮頸涂片檢測等早篩檢測對這兩類癌癥發(fā)病率和致死率的下降有重要的貢獻(xiàn)。

對于早篩液體活檢來說，證明它們能夠幫助挽救生命還為時過早，研究人員現(xiàn)在的目標(biāo)是證明它們能夠更早地發(fā)現(xiàn)癌癥。由于液體活檢的侵入性較小，患者更可能接受早篩檢測，因此它們能夠在發(fā)現(xiàn)癌癥方面發(fā)揮更大的威力。“如果我們能夠提高患者對早篩檢測的依從性，很多生命將得到挽救。“Guardant Health的聯(lián)合創(chuàng)始人之一，AmirAliTalasaz博士說。

對于所有開發(fā)癌癥早篩液體活檢的研發(fā)人員來說，他們的共同理想是：未來癌癥的早篩檢測成為年度常規(guī)體檢的一部分，只用一、兩管血，就可以像檢測膽固醇一樣篩檢癌癥。隨著早篩液體活檢的表現(xiàn)越來越好，研究人員收集的臨床證據(jù)越來越多，這一理想有可能更快成為現(xiàn)實。