結(jié)直腸癌首個(gè)無(wú)化療靶向方案III期臨床獲得成功
今年6月，輝瑞宣布以110億美元收購(gòu)Array。近日，該公司公布了結(jié)直腸癌III期臨床研究BEACON CRC的數(shù)據(jù)。該研究在既往已接受一種或兩種療法的晚期BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者中開(kāi)展，評(píng)估了Braftovi(encorafenib，BRAF抑制劑)聯(lián)合Mektovi(binimetinib，MEK抑制劑)及Erbitux(cetuximab，抗EGFR抗體)三聯(lián)療法的療效和安全性。
值得一提的是，BEACON CRC研究是評(píng)估BRAF/MEK聯(lián)合靶向療法治療BRAF V600E突變型mCRC的第一個(gè)也是唯一一個(gè)III期研究。來(lái)自該研究的強(qiáng)勁療效證據(jù)，支持了Braftovi三聯(lián)方案作為BRAF突變mCRC患者第一種無(wú)化療靶向治療方案的潛力。Array公司計(jì)劃在2019年下半年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交Braftovi三聯(lián)方案的監(jiān)管申請(qǐng)文件。
德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心癌癥醫(yī)學(xué)部胃腸道醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)系副教授Scott Kopetz博士表示：“令人非常振奮的是，來(lái)自BEACON CRC研究的結(jié)果有望改變臨床實(shí)踐，與BRAF V600E突變mCRC患者的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，該研究的結(jié)果具有顯著改善。這些數(shù)據(jù)為支持Braftovi三聯(lián)方案作為該患者群體潛在新治療標(biāo)準(zhǔn)提供了證據(jù)，目前該類患者的治療選擇有限。”
具體結(jié)果為：該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與Erbitux+含伊立替康方案治療的對(duì)照組相比，Braftovi三聯(lián)方案治療組總生存期(中位OS：9.0個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，HR=0.52[95%CI:0.39-0.70]，p<0.0001)和客觀緩解率(ORR：26.1% vs 1.9%，p<0.0001)均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此外，Braftovi三聯(lián)方案治療組無(wú)進(jìn)展生存期也表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善(中位PFS：4.3個(gè)月 vs 1.5個(gè)月，HR=0.38[95%CI:0.29-0.49]，p<0.0001)。
該研究在次要終點(diǎn)方面也表現(xiàn)出改善：與對(duì)照組相比，Braftovi+Erbitux二聯(lián)方案治療組OS(中位數(shù)：8.4個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，HR=0.60，95%CI:0.45-0.79，p=0.0003)和ORR(20.4% vs 1.9%，p<0.0001)也表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此外，Braftovi+Erbitux二聯(lián)方案組PFS也表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善(中位PFS：4.2個(gè)月 vs 1.5個(gè)月，HR=0.40，95%CI:0.31-0.52，p<0.0001)。
描述性比較分析顯示，與Braftovi二聯(lián)方案相比，Braftovi三聯(lián)方案在包括ORR、OS在內(nèi)的所有終點(diǎn)均呈現(xiàn)積極趨勢(shì)(HR=0.79，95%CI:0.59-1.06)。
該研究中，對(duì)照組與以往報(bào)道的研究和療效終點(diǎn)的歷史數(shù)據(jù)一致，這強(qiáng)調(diào)了BRAF突變mCRC患者在當(dāng)前可用的藥物方案中通常預(yù)后不良。目前，還沒(méi)有獲FDA批準(zhǔn)專門針對(duì)這類高醫(yī)療需求群體的治療方案。BRAF突變發(fā)生在15%的mCRC患者中，V600E是最常見(jiàn)的突變。
安全性方面，Braftovi三聯(lián)方案和二聯(lián)方案的耐受性良好，無(wú)意外毒性，安全性與以往報(bào)道的每種方案的經(jīng)驗(yàn)及MEK、BRAF和EGFR療法一致。
MEK和BRAF是MAPK信號(hào)通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的關(guān)鍵蛋白激酶。研究表明，這一通路調(diào)節(jié)了包括細(xì)胞增殖、分化、存活、血管生成在內(nèi)的多種關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)。在許多癌癥中，如黑色素瘤、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌，這一信號(hào)通路中的蛋白質(zhì)已被證實(shí)異常激活。
Braftovi是一種BRAF抑制劑，Mektovi則是一種MEK抑制劑，這2種藥物均靶向該信號(hào)通路中的關(guān)鍵酶。去年6月，Braftovi+Mektovi組合已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為治療BRAF突變黑色素瘤在III期臨床中生存期超過(guò)30個(gè)月的首個(gè)靶向療法，代表著B(niǎo)RAF突變黑色素瘤的一種新的臨床護(hù)理保準(zhǔn)。