近年來，消化道腫瘤領(lǐng)域的藥物治療取得了顯著進展。尤其是在日本，以免疫檢查點抑制劑和抗體偶聯(lián)藥物ADC為中心的研究進展使部分消化道腫瘤的預后得到了明顯改善。每年秋季舉行的歐洲臨床腫瘤學會(ESMO)與美國臨床腫瘤學會(ASCO)都是世界腫瘤學領(lǐng)域最重要的會議之一，今年(2023年)也有許多報告將改變實際臨床實踐或引領(lǐng)消化道腫瘤領(lǐng)域的未來發(fā)展。

日本國立癌癥研究中心中央病院

消化道內(nèi)科

山本 駿

在這些極具影響力的報告中，消化道腫瘤方面重點關(guān)注：

●胃癌：HER2陽性胃癌的KEYNOTE-811研究

●胰腺癌：轉(zhuǎn)移性胰腺癌的JCOG1611研究

●食管癌：不可切除食管癌的新型療法的Ib期研究

胰腺癌：JCOG1611試驗(GENERATE)

轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療GnP療法

該試驗對比了以下3種治療方法的療效。

●GnP療法：吉西他濱+白蛋白紫杉醇

●mFOLFIRINOX療法：奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶+左亞葉酸

●SIROX療法：S-1+伊立替康+奧沙利鉑

長期以來，吉西他濱單藥治療一直是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的主要治療方法，但根據(jù)MPACT和ACCORD11試驗的結(jié)果，GnP和mFOLFIRINOX目前已被用于實際治療。不過，目前還沒有直接比較這兩種治療方案的研究，也沒有明確的使用數(shù)據(jù)。日本推動了S-IROX療法的研究，雖然這只是一項Ib期研究，但報告的結(jié)果令人鼓舞，客觀緩解率ORR達到51.1%，因此有必要對這三種療法的長期效果進行比較。

在此背景下，日本臨床腫瘤學組(JCOG)肝膽胰小組開展了II/III期隨機對照試驗JCOG1611(GENERATE)。在未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中直接比較了GnP、mFOLFIRINOX和S-IROX療法。III期研究的主要終點是OS，次要終點包括PFS、ORR和安全性。

該試驗最初計劃招募732名患者，但由于中期分析結(jié)果試驗被提前中止，本研究報告了527名患者的結(jié)果。527名患者被隨機分配到GnP組176人。mFOLFIRINOX組175人，S-IROX組176人，三組患者的年齡、性別、組織學類型和原發(fā)部位等背景因素非常均衡。

●中位OS

GnP組：17.0個月

mFOLFIRINOX組：14.0個月(HR：1.29，95% CI：0.98-1.70)

S-IROX組：13.6個月(HR：1.29，95% CI：0.98-1.70)

盡管沒有顯著差異，但以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療組有表現(xiàn)較差的趨勢。

●中位生存期PFS

GnP組：6.7 個月相似或略差

S-ROX組：6.7個月(HR：1.07，95% CI：0.84-1.35)

mFOLFIRINOX組：5.8個月(HR：1.15，95% CI：0.91-1.45)

mFOLFIRINOX組略差。

●客觀緩解率ORR

GnP組：35.4%

mFOLFIRINOX組：32.4%

S-IROX組：42.4%

S-IROX組呈略微上升趨勢，但并沒有轉(zhuǎn)化為生存率。

●在安全性方面

GnP組出現(xiàn)3級或以上中性粒細胞減少癥的比例為60.3%，高于mFOLFIRINOX組(51.5%)和S-IROX組(38.7%)。但GnP組的發(fā)熱性中性粒細胞發(fā)生率為3.4%，低于mFOLFIRINOX組(8.8%)和S-IROX組(7.5%)。

常見厭食和腹瀉等胃腸道毒性中，3級或以上的厭食主要在以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療組中往往較高(mFOLFIRINOX組為22.8%，S-IROX組為27.6%，而GnP組為5.2%);3級或以上腹瀉同樣是在以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療組中較高，GnP組為1.1%，而mFOLFIRINOX組為8.8%，S-IROX組為23.0%。這可能是由于氟尿嘧啶類藥物和伊立替康的影響，估計在臨床試驗中難以控制。

綜上所述，考慮到本研究的結(jié)果，GnP療法是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的首選一線療法。但同時也應考慮NAPOLI 3 試驗中報道的脂質(zhì)體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸+奧利鉑(NALIRIFOX)聯(lián)合療法，因為事實證明NALIRIFOX在OS方面優(yōu)于GnP，但腹瀉和惡心，嘔吐等胃腸道毒性反應的發(fā)生率較高。NALIRIFOX療法今后有望在日本得到發(fā)展，但它是否適合在日本實際臨床使用則備受關(guān)注。此外，由于在一些胰腺癌中發(fā)現(xiàn)了BRCA基因突變，預計今后也將針對這一靶點進行解析。