為什么非自我抗原豐富的TMB高的非小細(xì)胞肺癌對(duì)PD-1抑制劑有抵抗力?

國(guó)家癌癥中心11月15日宣布，WNT/beta-catenin途徑的激活參與了一些具有高體細(xì)胞突變負(fù)擔(dān)(TMB)的非小細(xì)胞肺癌對(duì)PD-1抑制劑治療的抵抗。 這項(xiàng)研究由名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院高級(jí)醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展中心(TR)腫瘤免疫學(xué)部和免疫學(xué)部主任Hiroyoshi Nishikawa與大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院呼吸和免疫醫(yī)學(xué)系教授Jun Kumanogo以及九州大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院泌尿外科教授Jun Eguchi共同完成。 這項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上。 該研究成果已發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上。

免疫療法因其對(duì)各種癌癥類型的治療效果而被廣泛用于臨床實(shí)踐中。 尤其是PD-1抑制劑，是使用最廣泛的免疫療法。 大型臨床試驗(yàn)和一些基礎(chǔ)研究表明，PD-1抑制劑對(duì)高TMB的癌癥通常更有效。 然而，在非小細(xì)胞肺癌中，高TMB本身并不是對(duì)PD-1抑制劑反應(yīng)的一個(gè)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。 此外，具有高TMB和豐富的非自我抗原的非小細(xì)胞肺癌對(duì)PD-1抑制劑變得難治的機(jī)制以及對(duì)這種難治性的有效治療還沒(méi)有得到闡明。

對(duì)患者樣本的分析表明，TMB高的患者具有較高的WNT/β-catenin通路活性和較低的CTL侵襲性

為了捕捉高TMB但癌癥組織中免疫反應(yīng)差的癌癥的特征，我們分析了在癌癥基因組圖譜(TCGA)中注冊(cè)的230個(gè)非小細(xì)胞肺癌的基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)。 結(jié)果顯示，在高TMB的非小細(xì)胞肺癌中，WNT/β-catenin途徑的激活與免疫反應(yīng)的激活呈反比。

為了詳細(xì)調(diào)查WNT/β-catenin途徑在非小細(xì)胞肺癌中的激活如何影響對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，我們分析了從國(guó)立癌癥中心醫(yī)院東院和大阪大學(xué)醫(yī)院的22名非小細(xì)胞肺癌患者獲得的樣本。 他們發(fā)現(xiàn)，TMB最高的一組在非小細(xì)胞肺癌組織中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)得分較低，但WNT/β-catenin途徑的激活得分較高。 這意味著在22個(gè)樣本中也發(fā)現(xiàn)了與數(shù)據(jù)庫(kù)中230個(gè)病例的分析相同的發(fā)現(xiàn)。

此外，在非小細(xì)胞肺癌中，其TMB很高，但癌癥組織的免疫反應(yīng)很差，對(duì)外周血中CD8陽(yáng)性CTL的評(píng)估顯示，它們能識(shí)別來(lái)自癌細(xì)胞基因突變的癌癥抗原，并強(qiáng)烈誘發(fā)免疫反應(yīng)。

結(jié)果顯示，盡管外周血中有大量的CD8陽(yáng)性CTL，但具有高TMB和WNT/β-catenin途徑激活的非小細(xì)胞肺癌無(wú)法浸潤(rùn)癌組織，因此對(duì)PD-1抑制劑具有抗性。

WNT/β-catenin通路抑制劑可恢復(fù)CTL在小鼠中的入侵性

接下來(lái)，在一個(gè)小鼠模型中，研究人員測(cè)試了WNT/β-catenin途徑是否被升高的TMB所激活，以及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)如何受到這種激活的影響。 我們產(chǎn)生了具有三種不同水平TMB的癌細(xì)胞系，并將其分為野生型、中度突變型和高度突變型。 我們發(fā)現(xiàn)，高度突變的菌株比中度突變的菌株生長(zhǎng)得更慢，而且WNT/β-catenin途徑被激活。

對(duì)癌癥組織中的免疫細(xì)胞的分析表明，對(duì)激活CD8陽(yáng)性CTLs很重要的CD8陽(yáng)性CTLs和抗原呈遞細(xì)胞在高度突變的菌株中明顯減少，這與WNT/β-catenin途徑的激活導(dǎo)致的CCL4表達(dá)減少有關(guān)。 用WNT/β-catenin通路抑制劑治療移植了高度突變的癌細(xì)胞的小鼠，恢復(fù)了免疫細(xì)胞對(duì)癌組織的浸潤(rùn)，并伴隨著CD8陽(yáng)性CTL的增加。

這些結(jié)果表明，在TMB高的癌癥中，對(duì)來(lái)自基因突變的癌癥抗原的免疫反應(yīng)是正常誘導(dǎo)的，導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)受到抑制，但在基因突變積累期間，WNT/β-catenin途徑的激活阻止了CD8陽(yáng)性CTLs滲入癌癥組織，導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)。

用WNT/β-catenin通路抑制劑+PD-1抑制劑治療的TMB高癌模型小鼠

為了研究抑制WNT/β-catenin通路對(duì)這些癌癥的治療效果，用單一的WNT/β-catenin通路抑制劑、單一的PD-1抑制劑或WNTβ/catenin通路抑制劑和PD-1抑制劑的組合，對(duì)接種了經(jīng)常發(fā)現(xiàn)TMB的結(jié)直腸癌和肺癌細(xì)胞系的小鼠進(jìn)行治療。 和PD-1抑制劑。 結(jié)果顯示，在兩種癌癥模型中，聯(lián)合療法完全消除了癌癥，而單一療法只顯示了有限的治療效果。

這些結(jié)果表明，WNT/β-catenin途徑抑制劑和PD-1抑制劑的組合對(duì)WNT/β-catenin途徑被激活的高度突變的癌癥非常有效。 希望這種組合能在未來(lái)克服對(duì)免疫療法的抵抗。 研究小組說(shuō)："未來(lái)，我們將研究這種組合在癌癥患者中的臨床發(fā)展，并希望它能成為一種新的治療選擇。