癌癥治療的焦點已經逐漸從傳統(tǒng)的手術和放化療轉向炙手可熱的免疫療法，近年來越來越多的新藥物能夠通過釋放自身免疫能力來抵抗腫瘤，而且取得了一定的成果。不同形式的免疫療法，例如免疫檢查點阻斷劑PD-1、PDL-1、嵌合抗原受體T 細胞，在停止或縮小，甚至是晚期患者的癌癥，以及延長黑色素瘤等癌癥患者的生存期都取得了前所未有的成功。

在2017年中期，據報道有248種新的免疫療法和疫苗處于臨床試驗階段，試驗測試了免疫療法與其它治療方法的組合。然而，目前免疫逃逸解除療法僅能幫助少數具有特定癌癥類型的患者，并且在某些類型的癌癥中，它的成效低，甚至沒有成效?，F今的一個主要焦點是探索為什么免疫療法有效或失敗，以及如何改進它們以達到預期潛力，從而作為癌癥的廣泛變革性的治療。

“這是目前每個人都想做的事”，丹娜-法伯癌癥中心的免疫學家 Gordon Freeman博士說，他的研究對檢查點抑制劑藥物的開發(fā)有里程碑意義。 “免疫治療的大門是敞開的，而現在我們想擴大其益處”。

規(guī)模最大的且研究最透徹的免疫治療藥物類型就是檢查點抑制劑，即會調動免疫 T 細胞反應的抗體藥物。檢查點抑制劑阻止癌細胞使用分子開關，檢查點通?？煞乐?T 細胞攻擊健康組織。當這些檢查點(例如PD-1和PD-L1)被癌細胞操縱時，免疫系統(tǒng)的 T 細胞反應被關閉，使得癌細胞不受T細胞攻擊而增殖。檢查點抑制劑重新打開開關，解放免疫反應，從而活化 T 細胞并毀壞癌細胞。

檢查點抑制劑對所謂的熱腫瘤最有效。這些癌細胞已經被成群的 T 細胞侵入，但是被癌細胞抑制了其抗癌能力。檢查點抑制劑解除免疫逃逸通路，釋放 T 細胞的攻擊能力，然后 T 細胞可以自由地煽燃悶燒的火焰，消滅癌癥。

熱腫瘤通常具有高突變負荷。也就是說，它們的 DNA編碼有許多變化，導致癌細胞在其細胞表面產生稱為“新生抗原”(Neoantigens)的獨特新分子。這些新生抗原使腫瘤更容易被免疫系統(tǒng)辨識，因此更有可能引發(fā)強烈的免疫反應。

相反地，“冷”腫瘤則是由于各種原因而未被識別或未引起免疫系統(tǒng)強烈反應的癌癥。免疫 T 細胞已無法穿透此類腫瘤。 T 細胞已被微環(huán)境的成分所排除。腫瘤細胞之內和周圍的微環(huán)境包括血管、結構性要素和特化免疫細胞; 后者包括髓源性抑制因子細胞(myeloid-derived suppressor cells)和調節(jié)性 T 細胞(或稱Tregs)。這些調節(jié)性T細胞通過分泌免疫抑制化學信使(如阻礙 T 細胞進入腫瘤的細胞因子)來降低正常免疫反應的強度。其結果是一些人稱之為腫瘤周圍的 “免疫沙漠” 。

“它就像是一座被護城河環(huán)繞的城堡” ， 丹娜-法伯總裁兼首席執(zhí)行官、著名免疫學家 Laurie H. Glimcher 博士解釋說。如果被護城河擱淺，T 細胞就無法攻擊城堡。由于冷腫瘤中的 T 細胞很少，因此檢查點阻斷劑的療效可能不會有對抗熱腫瘤的成效。這正是目前免疫療法的限制之一。

Glimcher 博士說，挑戰(zhàn)就在于將免疫治療應用在免疫學上是冷的癌癥，例如惡性膠質瘤、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。 “我們該如何讓它們具有免疫反應性?”Glimcher 博士問道。

在丹娜-法伯癌癥中心許多科學家正在解決這個問題，這是未來免疫治療最重要的問題之一。他們正在開發(fā)和測試一系列目標在于將冷腫瘤轉變?yōu)闊崮[瘤的策略。

結合放射線和免疫療法

丹娜-法伯癌癥中心的放射腫瘤科專家、醫(yī)學博士、公共衛(wèi)生專家Jonathan Schoenfeld 說，“實驗室研究表明，放射線療法可以增強檢查點抑制劑所產生的免疫反應”。雖然輻射暴露會抑制免疫力是眾所周知的，但“在某些情況下，放射治療可以激活免疫系統(tǒng);我們仍在了解其中的原因”，Schoenfeld 醫(yī)生說。在患者中測試這一概念才剛剛開始。 Schoenfeld 醫(yī)生正在帶領一項全國性臨床試驗，將放射治療與檢查點抑制劑 durvalumab 和 tremelimumab 一起結合用于肺癌和結直腸癌患者。

結合治療法

針對患者特異性腫瘤的新生抗原(Neoantigens)的個體化癌癥治療疫苗顯示出，它可以刺激手術后復發(fā)風險高的黑色素瘤患者的強效抗腫瘤反應。其他腫瘤正在臨床研究中。

一組由醫(yī)學博士 Catherine J. Wu 和醫(yī)學博士 Patrick A. Ott領導的丹娜-法伯研究專家們于2017年提交了一份有六名接種名為 NeoVax 疫苗患者的報告。該疫苗是由來自患者的黑色素瘤腫瘤的新抗原勝肽(Neoantigen)而制成的。當注射到患者體內時，疫苗刺激了免疫T細胞(輔助和殺手 T 細胞兩者)的反應，這些細胞識別了腫瘤細胞上的新抗原。六名患者中有四名在中位值為25個月的期間內，癌癥沒有復發(fā)。兩名患者再度復發(fā)，但后來用檢查點抑制劑派姆單抗治療，得到他們的癌癥完全消失的結果。研究專家們表示，這些結果支持了對腫瘤進行雙擊法的概念：使用疫苗加速免疫反應，并結合檢查點阻斷劑來釋放制動器。

增強免疫反應

檢查點分子 PD-1的免疫解除后， T 細胞保持在靜止性或“耗盡的”狀態(tài)而產生的免疫反應是有限的。試圖經由復蘇沉睡中的 T 細胞來改善免疫療法，由丹娜-法伯的醫(yī)學博士Kwok-Kin Wong領導的研究專家們搜尋了可以增加 T 細胞活性的方法。他們發(fā)現，腫瘤短期暴露于抑制周期蛋白依賴性激酶 4 和6 (CDK4/6) 的藥物時，可增強 T 細胞活化，并增加 T 細胞對實驗室物種的腫瘤之滲透力。雖然 CDK4/6 抑制劑 - 其中一些經核準用于治療乳腺癌 - 并未獨自地根除腫瘤，但它們在實驗室物種體內與PD-1檢查點抑制劑共起協(xié)同效用，表明該組合值得在患者中嘗試，研究專家們說道。

“現在的挑戰(zhàn)是將這些發(fā)現轉成為我們可以通過臨床試驗測試的、真正的藥物”，　Freeman博士說。“當下，我們有很多好的想法。我們需要列出優(yōu)先次序并測試它們”。

盡管如此，對于免疫治療研究專家們來說，這仍然是一個很好的問題。現在這種治療形式經常失敗的原因已變得更加清晰了 - 盡管這是一個非常復雜的局面 - 科學家們有大量的線索可深入研究，暨如何將冷腫瘤增熱以擴大免疫治療的范圍。