IgG4相關(guān)疾病是一種原因不明，與免疫球蛋白G(IgG)的抗體成分之一IgG4相關(guān)的全身性疾病。該病會(huì)導(dǎo)致全身各個(gè)器官形成腫塊，屬于罕見疾病。2003年，該疾病概念由日本提出并在全世界得到廣泛認(rèn)可。2015年IgG4相關(guān)疾病被日本厚生勞動(dòng)省指定為“疑難疾病”。

2023年4月，日本東京都癌癥/傳染病中心駒込醫(yī)院成立了“IgG4相關(guān)疾病中心”。IgG4相關(guān)疾病的提出者、該院名譽(yù)院長(zhǎng)、IgG4相關(guān)疾病中心主任-神澤輝實(shí)教授和該中心副主任(兼膠原病科主任)瀨戶口京吾教授介紹了IgG4相關(guān)疾病的病理學(xué)機(jī)制和治療方法，以及中心設(shè)立的目的。

什么是IgG4相關(guān)疾病?

IgG4相關(guān)疾病是一種以高IgG4血癥和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)全身器官組織為特征，并因器官腫脹、增厚而引發(fā)梗阻、壓迫、細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，進(jìn)而出現(xiàn)器官功能障礙的慢性疾病。IgG4在IgG4相關(guān)疾病中的作用尚不清楚。

*IgG是人體免疫球蛋白中的一種，由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四種亞型組成。在健康人中，IgG4是含量最少的亞型，還不到IgG總量的6%。

據(jù)估算，日本患有IgG4相關(guān)疾病的患者數(shù)以萬(wàn)計(jì)，常見于老年男性。

受累器官包括胰腺、淚腺、唾液腺、腎臟、肺、甲狀腺、肝臟、膽管、前列腺、淋巴結(jié)、腹膜后、動(dòng)脈、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、皮膚和乳腺。病變常同時(shí)出現(xiàn)在多個(gè)器官，但也可發(fā)生在單一器官。最常見的受累器官是淚腺、唾液腺、胰腺、腎臟和腹膜后這5個(gè)器官。

最典型的IgG4相關(guān)疾病是自身免疫性胰腺炎和硬化性膽管炎，約占所有病例的40%，淚腺/唾液腺炎(Mikulicz綜合征)約占40%，剩下的20%是其他器官的炎癥。大約40%的自身免疫性胰腺炎和淚腺/唾液腺炎同時(shí)存在。

IgG4相關(guān)疾病會(huì)出現(xiàn)哪些癥狀?

癥狀因受累器官而異。

@病變?cè)跍I腺和唾液腺時(shí)，會(huì)出現(xiàn)眼睛腫脹、淚腺炎、干眼癥和口干癥;

@病變?cè)谝认贂r(shí)，會(huì)由自身免疫性胰腺炎引發(fā)黃疸、腹痛和糖尿病;

@病變?cè)谀I臟時(shí)，會(huì)出現(xiàn)腎炎或尿路狹窄而導(dǎo)致腎功能不全;

@病變?cè)诟鼓ず髸r(shí)，會(huì)引起腎積水(尿路梗阻導(dǎo)致腎肥大)等。

(圖)IgG4相關(guān)疾病中出現(xiàn)病變的主要器官和癥狀

其中，淚腺和唾液腺腫脹導(dǎo)致的外觀變化非常具有特征性，是促使患者就醫(yī)的典型癥狀。此外還包括下頜處可觸及的腫塊、口干、以及自身免疫性胰腺炎引起的黃疸等。即使患者沒有癥狀，通常在體檢時(shí)的超聲檢查也可能會(huì)發(fā)現(xiàn)諸如器官腫大等異常。

IgG4相關(guān)疾病通常還伴隨過(guò)敏性疾病，發(fā)病率相對(duì)較高。支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、嗜酸粒細(xì)胞性鼻竇炎等并發(fā)癥發(fā)生頻率較高，常出現(xiàn)血清IgE水平升高和嗜酸性粒細(xì)胞增多。特別是近年來(lái)，伴隨慢性鼻竇炎(IgG4相關(guān)慢性鼻竇炎)的IgG4相關(guān)疾病的報(bào)道不斷增加。有報(bào)道稱，10%~20%的自身免疫性胰腺炎患者同時(shí)患有慢性鼻竇炎。

IgG4相關(guān)疾病通常無(wú)癥狀，這往往會(huì)導(dǎo)致診斷延遲。然而，由于過(guò)敏性疾病的癥狀較明顯，很可能成為診斷的線索。因此醫(yī)生有必要在對(duì)待伴隨全身多器官癥狀的鼻竇炎患者時(shí)，考慮IgG4相關(guān)疾病的可能性。

此外，軟組織嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫(木村病)是一種常見于亞洲男性從青春期到中年的疾病。該病會(huì)導(dǎo)致面部和頸部的皮膚、軟組織以及淋巴結(jié)出現(xiàn)無(wú)痛性腫塊。血液中觀察到高水平的IgG4，很難與IgG4相關(guān)疾病區(qū)分。因此，在疑似木村病時(shí)，醫(yī)生有必要意識(shí)到IgG4相關(guān)疾病的可能性，并進(jìn)行鑒別診斷。

日本已經(jīng)制定診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于IgG4相關(guān)疾病的研究處于世界領(lǐng)先地位

IgG4相關(guān)疾病是21世紀(jì)由日本引入的新疾病概念，日本學(xué)者已經(jīng)取得了輝煌的成果。不僅統(tǒng)一了IgG4相關(guān)疾病的疾病名稱和概念，還創(chuàng)建了世界上第一個(gè)IgG4相關(guān)疾病的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(表)。并制定了各個(gè)器官的診斷標(biāo)準(zhǔn)(器官特異性IgG4相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn))，并同時(shí)使用兩者進(jìn)行診斷。

診斷的基本標(biāo)準(zhǔn)包括5項(xiàng)內(nèi)容：

1)影像學(xué)所見器官腫脹或增厚

2)高 IgG4 血癥(血液表現(xiàn))

3)病理學(xué)表現(xiàn)

4)合并其他 IgG4 相關(guān)疾病

5)對(duì)激素藥物的反應(yīng)。

表. IgG4相關(guān)疾病作為全身性疾病的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)

然而，在一些IgG4相關(guān)疾病中，有些器官病變(胰腺、膽道系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹膜后、血管病變等)因無(wú)法采集到足夠的組織而無(wú)法進(jìn)行活檢，無(wú)法做出診斷。在可活檢部位的病變是可以進(jìn)行診斷的，對(duì)激素治療的反應(yīng)也可用來(lái)與其他疾病進(jìn)行區(qū)分。

難以活檢的情況包括腹膜后纖維化和主動(dòng)脈周圍有病變的病例。如果在這些患者中確認(rèn)了IgG4水平升高，并且對(duì)激素治療有效，則可以將其視為IgG4相關(guān)疾病。如果對(duì)激素沒有反應(yīng)，可能會(huì)采集組織樣本，通過(guò)病理診斷確認(rèn)癌癥可能性。

診療重點(diǎn)：多學(xué)科協(xié)作鑒別診斷

IgG4相關(guān)疾病常被誤診為癌癥，因?yàn)槠洳∽冾愃朴趷盒阅[瘤。例如不局限于單一器官，浸潤(rùn)周圍組織，形成腫塊等。包括原發(fā)性肝門硬化性膽管炎(PSC)，這是一種頑固性難治性膽管炎。即使結(jié)合膽管造影、內(nèi)窺鏡成像、活檢和細(xì)胞學(xué)檢查，仍然很難與膽管癌區(qū)分。因此，能夠找到熟悉IgG4相關(guān)疾病的專家，并將其與癌癥或惡性淋巴瘤區(qū)分非常重要。此外，還需與干燥綜合征、Castleman病等相關(guān)疾病相鑒別。

由于IgG4相關(guān)疾病很少見，在日本能夠正確診斷和治療該疾病的醫(yī)生并不多。而且，由于病變累及多個(gè)器官，需要各個(gè)器官的專家共同合作提供治療。在此背景下，日本東京都立駒込醫(yī)院于2023年4月成立了IgG4相關(guān)疾病中心，專門治療IgG4相關(guān)疾病。

中心建立了消化科、膠原病科、眼科、耳鼻咽喉科、腎病科、全科、放射科、病理科等多學(xué)科醫(yī)生共同提供醫(yī)療服務(wù)的體系。目前，約有200位患者正在醫(yī)院接受治療，其中包括約80名自身免疫性胰腺炎患者。

已經(jīng)開始研發(fā)分子靶向藥物

雖然目前IgG4相關(guān)疾病無(wú)法根治，但一線口服激素類藥物能夠緩解癥狀且預(yù)后良好。當(dāng)病情進(jìn)展到腫瘤性病變，出現(xiàn)明顯纖維化時(shí)就很難改善了。多數(shù)情況下需要用激素類藥物維持治療，此時(shí)控制藥物副作用很重要。但往往在癥狀緩解后減少藥物劑量或停藥時(shí)會(huì)復(fù)發(fā)。

腹膜后纖維化的特點(diǎn)是因輸尿管梗阻和腎功能障礙導(dǎo)致腎積水，隨著病情的發(fā)展可能會(huì)導(dǎo)致不可逆的改變。而自身免疫性胰腺炎反復(fù)發(fā)作可能會(huì)形成胰腺結(jié)石。因此通常需要持續(xù)小劑量的激素藥物治療。

以預(yù)防復(fù)發(fā)為目的的小劑量激素維持治療大約需要1~3年，但由于IgG4相關(guān)疾病經(jīng)常發(fā)生在老年人中，長(zhǎng)期用藥的副作用(股骨頭壞死、腰椎壓縮性骨折、感染、葡萄糖耐受不良等)很棘手。在激素類藥物不適用時(shí)會(huì)使用免疫抑制劑，治療效果尚不明確。

激素藥物替代療法的開發(fā)迫在眉睫。

近年來(lái)，IgG4相關(guān)疾病的病理機(jī)制已在分子水平上得到闡明，分子靶向治療有望用于臨床。利妥昔單抗(Rituximab)是一種抗CD20抗體，是一種B細(xì)胞消融療法，適用于激素難治性或復(fù)發(fā)性患者，但安全性和有效性上尚未有充足證據(jù)。

IgG4相關(guān)疾病中心已經(jīng)開始針對(duì)B細(xì)胞的分子靶向藥物(靜脈滴注)的臨床試驗(yàn)，藥物類似于利妥昔單抗。目的是重新利用已批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)癥的藥物來(lái)治療IgG4相關(guān)疾病。此外，第二種藥物的臨床試驗(yàn)也在計(jì)劃中。也是一種針對(duì)B細(xì)胞的皮下給藥的分子靶向藥物。它們可能會(huì)成為激素難治型IgG4相關(guān)疾病患者的新治療選擇。

如果能夠找到IgG4相關(guān)疾病的特異性生物標(biāo)志物，今后通過(guò)測(cè)量血液中的抗體也有望提高診斷準(zhǔn)確性。