山本駿 醫(yī)生

日本國(guó)立癌癥研究中心中央病院

頭頸部?消化內(nèi)科

擅長(zhǎng)：食管癌及食管胃結(jié)合部癌的藥物治療

癌癥的藥物治療正在快速發(fā)展，每天都有新的治療證據(jù)出來(lái)。過(guò)去消化道腫瘤藥物治療的選擇和療效有限。如今，分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑被引入臨床治療，新型抗癌藥物-抗體偶聯(lián)藥物也已納入標(biāo)準(zhǔn)治療，取得了顯著的進(jìn)展，成為了腫瘤治療的新選擇。

關(guān)于2022 年消化道腫瘤方面的新發(fā)現(xiàn)，日本國(guó)立癌癥研究中心中央病院的專家山本駿按照癌癥類型，總結(jié)和概述了具有重要臨床實(shí)踐影響的研究報(bào)告。我們日本就醫(yī)網(wǎng)將其解讀內(nèi)容進(jìn)行了整理，盡量用簡(jiǎn)單易懂的語(yǔ)言為大家呈現(xiàn)。

●食管癌

1)CheckMate 648試驗(yàn)

CheckMate 648是一項(xiàng)國(guó)際 III 期試驗(yàn)，評(píng)估了順鉑+5-FU(CF)療法+納武利尤單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗、對(duì)比順鉑+5-FU(CF)療法在未經(jīng)治療的、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性食管鱗癌中的優(yōu)越性。主要終點(diǎn)是 PD-L1 陽(yáng)性(TPS ≥ 1)患者的總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

研究共納入970例患者，PD-L1陽(yáng)性患者中，中位OS在CF治療組為9.1個(gè)月，納武利尤單抗聯(lián)合組為15.4個(gè)月，納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合組為 13.7 個(gè)月;在總體人群中，CF 治療組中位 OS 為 10.7 個(gè)月，納武利尤單抗聯(lián)合組為 13.2 個(gè)月，納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合組為 12.8 個(gè)月。

結(jié)合2021年KEYNOTE-590的研究結(jié)果，CF+納武利尤單抗聯(lián)合治療、納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合治療、CF+帕博利珠單抗聯(lián)合治療為《2022年食管癌臨床實(shí)踐指南》提供了A級(jí)證據(jù)。推薦其作為不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性食管癌的一線治療。

2)JCOG1109 (NExT) 試驗(yàn)

JCOG1109(NExT)試驗(yàn)是在既往未經(jīng)治療、可根治性切除的局部晚期食管鱗癌(cT1N1-3M0、cT2-3N0-3M0)患者中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心III期試驗(yàn)。旨在比較兩藥化療(順鉑+5-FU，CF化療)、三藥化療(多西他賽+順鉑+5-FU，DCF化療)和兩藥化療+放療(順鉑+5-FU，CF-RT療法)作為新輔助治療手段的療效。主要終點(diǎn)是總生存期(OS)。

研究共納入 601 名患者，CF 治療組的主要終點(diǎn)中位 OS 為 5.6 年(3年生存率：62.6%)，DCF 治療組未達(dá)到主要終點(diǎn)(3 年生存率：72.1%)。CF-RT 組在 7年時(shí)并未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)(3 年生存率：68.3%)。CF治療的病理完全緩解率為2.2%，DCF治療為18.6%，CF-RT治療為36.7%，與長(zhǎng)期結(jié)果不成正比。其原因是CF-RT組在7~8年后因其他疾病死亡的人數(shù)最多。這提示可能存在晚期放射效應(yīng)。

基于本研究結(jié)果，《2022年食管癌臨床實(shí)踐指南》A級(jí)證據(jù)推薦DCF治療作為術(shù)前化療的標(biāo)準(zhǔn)治療。

●結(jié)直腸癌

PARADIGM試驗(yàn)

PRADIGM 研究是一項(xiàng)多中心III期研究，旨在評(píng)估 mFOLFOX6+帕尼單抗與 mFOLFOX6+貝伐珠單抗治療既往未接受治療的RAS野生型不可切除晚期/復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌的優(yōu)越性。主要終點(diǎn)是左側(cè)腫瘤人群和總?cè)巳旱目偵嫫?OS)。

本研究共納入 823 例患者，主要終點(diǎn)之一是左側(cè)原發(fā)腫瘤組的中位總生存期(OS)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組為 34.3 個(gè)月，帕尼單抗聯(lián)合化療組為 37.9 個(gè)月。而在總體人群中，貝伐珠單抗組為 31.3 個(gè)月，帕尼單抗組為 36.2 個(gè)月。帕尼單抗組顯示出了優(yōu)勢(shì)。

綜合本試驗(yàn)結(jié)果和《2022年結(jié)直腸癌治療指南》，推薦MSS且RAS/BRAF野生型，左側(cè)不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者首選帕尼單抗聯(lián)合化療。

●膽管癌

1)TOPAZ-1試驗(yàn)

TOPAZ-1試驗(yàn)是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的國(guó)際聯(lián)合III 期試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證吉西他濱+順鉑(GC)聯(lián)合療法與GC+durvalumab(度伐利尤單抗)在既往未治療、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性膽管癌中的優(yōu)越性，主要終點(diǎn)是總體人群的總生存期 OS。

共有 685 名患者參加了這項(xiàng)研究。GC組的緩解率為18.7%，durvalumab 聯(lián)合治療組為 26.7%。這些結(jié)果表明，GC+durvalumab 療法已經(jīng)成為不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性膽管癌的新標(biāo)準(zhǔn)療法。預(yù)計(jì)未來(lái)durvalumab用于膽道癌的適應(yīng)癥將在日本擴(kuò)大。

2)JCOG1202(ASCOT)試驗(yàn)

JCOG1202(ASCOT)是一項(xiàng)多中心 III 期試驗(yàn)，評(píng)估手術(shù)與術(shù)后 S-1 治療在既往未經(jīng)治療的可切除膽管癌中的優(yōu)越性。主要終點(diǎn)是總體人群的總生存期OS。

本研究共入組 440 例患者，主要終點(diǎn)為3 年總生存期OS率。單純手術(shù)組為 67.6%，術(shù)后 S-1 治療組為 77.1%。單純手術(shù)組無(wú)復(fù)發(fā)生存率為50.9%，術(shù)后S-1治療組為62.4%，呈現(xiàn)良好趨勢(shì)。

基于這些結(jié)果，術(shù)后 S-1療法已在日本確立為可切除膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。

●神經(jīng)內(nèi)分泌癌

1)JCOG1213(TOPIC-NEC)試驗(yàn)

JCOG1213(TOPIC-NEC)研究調(diào)查了臨床實(shí)踐中經(jīng)常使用的依托泊苷和順鉑聯(lián)合(EP)療法，以及伊立替康和順鉑聯(lián)合(IP)療法治療未經(jīng)治療的不可切除的原發(fā)性胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)。這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、頭對(duì)頭對(duì)比的 III 期試驗(yàn)。主要終點(diǎn)是總生存期 OS。

本研究共入組 170 例患者， EP治療組中位總生存期 OS為 12.9 個(gè)月，IP 治療組為 10.9 個(gè)月，無(wú)顯著差異。EP治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期 PFS 為 5.6 個(gè)月，IP 治療組為 5.1 個(gè)月。EP 治療組的緩解率為 54.5%，IP 治療組為52.5%。不良反應(yīng)中發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(EP 治療組：26.8%，IP 治療組：12.2%)發(fā)生頻率較高，主要為3 ~4 級(jí)不良事件。不過(guò)預(yù)防性使用 G-CSF 制劑可降低發(fā)病率。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明，EP 和 IP 療法都可以作為罕見(jiàn)癌癥-不可切除的 NEC的初始治療選擇。然而，無(wú)論選擇哪種治療方法，預(yù)后仍局限于1年左右，需要進(jìn)一步的治療開(kāi)發(fā)。

綜上所述

2022年是值得紀(jì)念的一年，不僅有免疫檢查點(diǎn)抑制劑和分子靶向藥物，還有細(xì)胞毒性抗癌老藥，更新了日本消化道腫瘤藥物治療的治療體系。

另外，在不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性胃癌一線治療的SPOTLIGHT試驗(yàn)中，以Claudin18.2為靶點(diǎn)的zolbetuximab(佐妥昔單抗)+ mFOLFOX6療法對(duì)比mFOLFOX6療法，顯著延長(zhǎng)了PFS和OS。預(yù)計(jì)新治療方法的證據(jù)將在 2023 年產(chǎn)生。