分子靶向藥物的問(wèn)世，雖然在很大程度上改善了各種癌癥的預(yù)后，但耐藥性也成為了一個(gè)當(dāng)今醫(yī)學(xué)界不得不面對(duì)的問(wèn)題。在2021年10月份召開(kāi)的第59屆日本癌治療學(xué)會(huì)《分子靶向藥物耐藥與克服策略》的專(zhuān)題學(xué)術(shù)研討會(huì)上，來(lái)自慶應(yīng)義塾大學(xué)的谷川雄介會(huì)長(zhǎng)表示：癌癥的治療就像貓捉老鼠，當(dāng)新療法被開(kāi)發(fā)出來(lái)，癌癥可能很快就會(huì)對(duì)其產(chǎn)生抗性。就目前分子靶向藥物的耐藥問(wèn)題，與會(huì)的專(zhuān)家們分別作了《肺癌、消化道腫瘤、白血病靶向藥物的耐藥性研究現(xiàn)狀》的專(zhuān)題匯報(bào)。本期將先重點(diǎn)介紹日本消化道腫瘤靶向藥的研究現(xiàn)狀和成果。

HER2陽(yáng)性胃癌的曲妥珠單抗(Trastuzumab)是目前胃癌唯一的靶向治療

自從肺癌靶向開(kāi)啟了精準(zhǔn)治療的新時(shí)代，越來(lái)越多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，而這些靶點(diǎn)相對(duì)應(yīng)的靶向新藥物也為患者的治療帶來(lái)更多、更好的治療選擇。這與肺癌存在多種驅(qū)動(dòng)基因突變有關(guān)，盡管胃癌也找到了突破點(diǎn)，并已經(jīng)開(kāi)啟了新的治療嘗試。但除了已經(jīng)被廣泛認(rèn)可的MSI-H(微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定)外，針對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌的曲妥珠單抗(Trastuzumab，又稱(chēng)赫賽汀)是胃癌目前唯一的靶向治療。

美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)也曾對(duì)295例胃癌案例的進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明現(xiàn)階段胃癌能運(yùn)用于治療突變基因十分有限。Grade1級(jí)別的突變基因，目前僅有HER2和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)。其他的突變基因均為Grade 2b、3b或者Grade 4，現(xiàn)階段還無(wú)法用于臨床治療。(Cancer Discov. 2018; 8(1): 49-58)。

而對(duì)于曲妥珠單抗(Trastuzumab)，即使免疫組化(IHC)或FISH檢測(cè)確認(rèn)患者HER2陽(yáng)性，但如果基因突變解析未觀察到擴(kuò)增，這類(lèi)患者也無(wú)法從曲妥珠單抗治療中獲益。此外，RTK/RAS/PI3K信號(hào)通路異常時(shí)，曲妥珠單抗的治療結(jié)果通常也不理想(原發(fā)性耐藥)。即便胃癌患者可以使用曲妥珠單抗，前期也獲得了不錯(cuò)的治療效果;但同肺癌一樣，長(zhǎng)期用藥的耐藥問(wèn)題仍然無(wú)法避免(繼發(fā)性耐藥)。作為繼發(fā)性耐藥的異常基因，除IHC/FISH檢測(cè)的HER2陰性外，已經(jīng)明確的有PIK3CA突變、FGFR擴(kuò)增以及HER2 16號(hào)外顯子缺失等，這些都是治療前未被發(fā)現(xiàn)的。胃癌靶向治療的挑戰(zhàn)不僅在于原發(fā)性耐藥，如何克服繼發(fā)性耐藥也是亟待解決的問(wèn)題。

二線以后的曲妥珠單抗治療：HER2陽(yáng)性確認(rèn)和一定的洗脫期很重要

對(duì)于曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者，二線治療繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱(Capecitabine)治療，對(duì)比卡培他濱單藥，聯(lián)合用藥的客觀緩解率(ORR)大約提升了20%，疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)大約延長(zhǎng)了2個(gè)半月，證明乳腺癌的抗HER2治療仍有獲益(GBG 26/BIG 03-05試驗(yàn)：J Clin Oncol. 2009; 27(10) : 1999-2006)。而另一項(xiàng)胃癌的研究表明，對(duì)于曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界處癌患者，繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療不能改善疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，相較紫杉醇單藥，無(wú)法證明抗HER2治療可以持續(xù)獲益(WJOG 7112G[T-ACT]試驗(yàn)：J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1919-1927)。

在WJOG 7112G[T-ACT]試驗(yàn)中，第1次和第2次治療前共有16名符合標(biāo)準(zhǔn)(IHC3+或IHC2+，且FISH陽(yáng)性)的患者再次接受了活檢，其中第1次治療前16名患者HER2均為陽(yáng)性，第2次治療前HER2陽(yáng)性患者僅剩5名(約31%)，剩余69%的患者HER2轉(zhuǎn)為陰性。雖然幾乎所有亞組中，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療可以獲益的人群。但在曲妥珠單抗洗脫超過(guò)30天的患者，顯示了更好的疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的傾向。另一方面，68例患者入組前有外周血樣本(單藥組和聯(lián)合組分別為33例和35例)，基于cfDNA檢測(cè)的結(jié)果，HER2擴(kuò)增程度及血清HER2 ECD的表達(dá)水平與治療效果不存在關(guān)聯(lián)性。因此，探索性分析同樣未能發(fā)現(xiàn)有效標(biāo)志物。

抗體藥物偶聯(lián)物T-DXd(DS-8201a)值得期待

在這種背景下，效果備受期待的抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)——曲妥珠單抗deruxtecan(T-DXd、Enhertu，曾用名為DS-8201a)應(yīng)運(yùn)而生。作為曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性胃癌的三線治療，T-DXd在與標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)照的DESTINY-Gastric01臨床試驗(yàn)中，不管是客觀緩解率(T-DXd組51% VS 標(biāo)準(zhǔn)化療組14%)，還是總生存期(中位，T-DXd組12.5個(gè)月VS 標(biāo)準(zhǔn)化療組8.4個(gè)月)，亦或是疾病無(wú)進(jìn)展生存期(中位，T-DXd組5.6個(gè)月 VS 標(biāo)準(zhǔn)化療組3.5個(gè)月)都顯示出巨大的優(yōu)越性(N Engl J Med. 2020; 382(25): 2419-2430)。

T-DXd是一種HER2抗體+化療藥物的抗體偶聯(lián)藥物。它由兩部分組成：第一部分是針對(duì)HER2靶點(diǎn)的抗體，可以精準(zhǔn)的識(shí)別并且結(jié)合HER2高表達(dá)甚至低表達(dá)的癌細(xì)胞;第二部分是細(xì)胞毒性藥物—伊立替康。這種設(shè)計(jì)會(huì)使抗體攜帶高濃度的化療藥物進(jìn)入癌細(xì)胞膜內(nèi)，精準(zhǔn)地殺傷癌細(xì)胞。既結(jié)合了靶向藥物的精準(zhǔn)和化療藥物的高效，又避免了全身使用化療藥物的毒副作用，同時(shí)也比單獨(dú)使用靶向藥具有更強(qiáng)的殺傷能力。

抗體藥物偶聯(lián)物T-DXd的二線、甚至一線治療前景如何?

日本目前已經(jīng)批準(zhǔn)T-DXd用于HER2陽(yáng)性胃癌/胃食管交界處癌患者的三線治療，對(duì)于能否在二線、甚至一線治療用使用，日本愛(ài)知縣癌癥中心的室圭醫(yī)生表示：歐美正在進(jìn)行的二線治療DESTINY-Gastric 02試驗(yàn)中，T-DXd顯示出不錯(cuò)的成績(jī)，客觀緩解率(ORR)達(dá)到了38%(ESMO 2021 #LBA55);但需要注意的是，該項(xiàng)研究也僅限于HER2陽(yáng)性的胃癌/胃食管交界處癌患者。11月4日，歐洲藥品管理局(EMA)受理了T-DXd用于HER2陽(yáng)性、不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌二線治療的申請(qǐng)。

奧希替尼已經(jīng)用于EGFR突變陽(yáng)性肺癌的一線治療，而T-DXd能否與奧希替尼一樣取得突破性進(jìn)展，成為HER2陽(yáng)性胃癌轉(zhuǎn)陰前的一線治療方案?室圭醫(yī)生表示：對(duì)于胃癌來(lái)說(shuō)，目前標(biāo)準(zhǔn)治療的主要策略仍然是在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗HER2藥物，T-DXd單藥使用抗腫瘤效力不足，因此需要多藥聯(lián)合使用，一線治療目前還為時(shí)尚早。

靶基因稀少的結(jié)直腸癌

雖然結(jié)直腸可以檢測(cè)出多種突變基因，但藥物的靶基因極其稀少，目前也僅限RAS、BRAF、NTRK等少數(shù)幾種(ASCO Educational Book 2018)。對(duì)于KARS G12C陽(yáng)性肺癌，新藥Sotorasib(AMG-510)已在歐美獲批使用，目前日本也正在審批中;同樣是KARS G12C突變陽(yáng)性的結(jié)直腸癌，使用Sotorasib的治療效果遠(yuǎn)不如肺癌。

結(jié)直腸癌抗EGFR治療的耐藥機(jī)制可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，其中原發(fā)性耐藥包括RAS突變、BRAF V600E突變以及HER2擴(kuò)增，繼發(fā)性耐藥包括RAS突變、EGFR突變、MET擴(kuò)增以及MEK突變等(Clin Cancer Res. 2019; 25(23) : 6899-6908)。繼發(fā)性耐藥的機(jī)制之一是耐藥性突變體克隆的出現(xiàn);隨著抗EGFR治療的停止，西妥昔單抗耐藥克隆逐漸減少，敏感克隆再度增殖(Ann Oncol. 2015; 26(4) : 731-736)。結(jié)直腸癌目前可使用的靶向藥物十分有限，耐藥的患者在治療空窗期后繼續(xù)抗EGFR抗體藥物，未嘗不是克服耐藥性的一個(gè)策略。

結(jié)直腸癌克服靶向耐藥的策略探討：抗EGFR抗體藥物耐藥后的再挑戰(zhàn)

意大利報(bào)告了首個(gè)抗EGFR治療耐藥后再挑戰(zhàn)(Rechallenge)的前瞻性試驗(yàn)。對(duì)一線使用西妥昔單抗+伊立替康方案臨床獲益后耐藥，經(jīng)二線化療病情再次進(jìn)展的患者，在三線及后線治療中再次予以西妥昔單抗+伊立替康方案治療，客觀緩解率(ORR)達(dá)到了53.8%(Ann Oncol. 2012; 23(9): 2313-2318)。但隨后日本再現(xiàn)性試驗(yàn)的結(jié)果卻不如預(yù)期，其中西妥昔單抗的JACCRO CC-08試驗(yàn)的客觀緩解率為2.9%(Br J Cancer. 2020; 123(10): 1490-1495)、另一個(gè)E-Rechallenge試驗(yàn)的客觀緩解率為15.2%(ESMO 2018 #5820);帕尼單抗的JACCRO CC-09試驗(yàn)的客觀緩解率為8.3%(Target Oncol. 2021; 16(6): 753-760)。

在此情況下，意大利進(jìn)行了一項(xiàng)名為CRICKET的臨床試驗(yàn)。對(duì)一線使用西妥昔單抗+伊立替康方案或以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案(FOLFIRI/FOLFOXIRI)臨床獲益后耐藥，二線使用4個(gè)月以上貝伐單抗+奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療(FOLFOX/XELOX/FOLFOXIRI)后再次進(jìn)展的患者，在三線及后線治療中再次予以伊立替康+西妥昔單抗治療，客觀緩解率(ORR)為21%。此外，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，RAS突變型患者再挑戰(zhàn)后的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期無(wú)明顯改善，因此再挑戰(zhàn)治療前確認(rèn)RAS ctDNA有無(wú)突變，對(duì)治療結(jié)果有很大的影響(JAMA Oncol. 2019; 5(3): 343-350)。

在日本的研究中也觀察到了相同的趨勢(shì)，例如E-Rechallenge試驗(yàn)中無(wú)基因突變 vs.全體(含突變)的客觀緩解率為25%vs. 12.5%(ESMO 2018 #5820)，JACRRO CC-08/09AR試驗(yàn)中RAS野生型 vs. RAS突變型的疾病控制率(DCR)為80.0% vs. 33.3%(ASCO 2020 #166)。對(duì)此，室圭醫(yī)生表示：由于存在可重復(fù)性，且生物學(xué)上并不沖突，因此再挑戰(zhàn)前ctDNA-RAS的突變狀況可能是治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。再次驗(yàn)證了在再挑戰(zhàn)前確認(rèn)ctDNA RAS有無(wú)突變的重要性。