作為RTKs之一的ALK/LTK受體是如何與配體結(jié)合和相互作用的，一直是未知的。

國家癌癥中心10月14日宣布，它已經(jīng)利用三維晶體學(xué)首次揭示了配體如何與ALK受體結(jié)合，該受體在細(xì)胞生長中發(fā)揮重要作用。 該研究由國家癌癥中心研究所癌癥RNA研究獨立組組長Akihide Yoshimi博士和比利時根特大學(xué)VIB-UGENT炎癥研究中心結(jié)構(gòu)生物學(xué)組組長Savvas Savvides博士領(lǐng)導(dǎo)的一個國際研究小組進行的。 這項研究發(fā)表在《自然》雜志上。 研究成果已發(fā)表在《自然》雜志上。

細(xì)胞通過其表面的受體與外部世界進行交流。 當(dāng)對應(yīng)于這些受體的配體與它們結(jié)合時，它們可以向細(xì)胞內(nèi)部傳遞信號。 這些信號可以是任何東西，從增加細(xì)胞數(shù)量的指令到刺激生產(chǎn)蛋白質(zhì)的指令。 然而，如果受體或配體的結(jié)合出現(xiàn)異常，傳輸?shù)男盘栆矔兊貌徽！?例如，癌癥被認(rèn)為是細(xì)胞生長信號過多的結(jié)果。

一組在健康方面發(fā)揮重要作用的受體是受體酪氨酸激酶(RTKs)。 這些RTKs被分為20個家族，大約有60種不同的受體。 由于RTKs在各種疾病(如癌癥)中的重要作用，人們對RTKs進行了大量研究。 然而，盡管有一組RTKs，即ALK和LTK受體，已經(jīng)被認(rèn)識了30多年，但它們?nèi)绾闻c其配體結(jié)合和相互作用仍然不清楚。

ALK/LTK受體的兩個細(xì)胞外成分交織在一起，形成一個大結(jié)構(gòu)

已知ALK/LTK受體的細(xì)胞外成分有三個共同部分--一個EGF樣結(jié)構(gòu)域、一個TNF樣結(jié)構(gòu)域和一個富含甘氨酸的結(jié)構(gòu)域--但每個結(jié)構(gòu)都不知道。

對ALK和LTK受體結(jié)構(gòu)的三維晶體學(xué)分析揭示了受體細(xì)胞外部分的TNF樣結(jié)構(gòu)域和富含甘氨酸結(jié)構(gòu)域的詳細(xì)形狀，表明這兩部分不是獨立的，而是交織在一起形成一個大結(jié)構(gòu)。

兩個受體與一個配體擁抱結(jié)合在一起

該小組隨后研究了配體與受體結(jié)合時的構(gòu)象。 他們發(fā)現(xiàn)，兩個分子的ALK受體以擁抱的方式與一個分子的配體(ALKAL2)結(jié)合在一起。 他們還發(fā)現(xiàn)，三個結(jié)合面對這種結(jié)合很重要：一個配體在兩個結(jié)合面與兩個受體結(jié)合，而受體之間產(chǎn)生的吸引力形成第三個結(jié)合面。 事實上，削弱受體和配體之間或受體之間吸引力的人工突變已被證明可以抑制細(xì)胞生長。 另一方面，ALK基因的突變，如在白血病中發(fā)現(xiàn)的突變，預(yù)計會改變這個結(jié)合點的結(jié)構(gòu)，這表明突變會增加ALK受體對配體的親和力。

開發(fā)ALK受體相關(guān)癌癥新療法的希望

這些發(fā)現(xiàn)表明，ALK受體與配體的結(jié)合以及ALK受體之間的相互結(jié)合對細(xì)胞信號和細(xì)胞增殖非常重要。 該研究小組說："這些發(fā)現(xiàn)將進一步加深我們對ALK/LTK受體結(jié)構(gòu)的理解，并可能通過針對詳細(xì)結(jié)構(gòu)分析所揭示的成分，開發(fā)出治療ALK/LTK受體相關(guān)癌癥和其他疾病的新療法。 該研究小組說。