分析HLA I類(lèi)突變以了解致癌機(jī)制和免疫療法的治療效果

國(guó)家癌癥中心(NCIC)于10月19日宣布，它使用了一臺(tái)長(zhǎng)引線測(cè)序儀，揭示了免疫細(xì)胞用來(lái)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的HLA基因在微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌中不再起作用，而這種癌癥被認(rèn)為受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑。 這項(xiàng)研究是由國(guó)家癌癥中心進(jìn)行的。 該研究由國(guó)家癌癥中心研究所細(xì)胞信息學(xué)組組長(zhǎng)Masato Kawazu(現(xiàn)為千葉癌癥中心研究所所長(zhǎng))、腫瘤免疫學(xué)部主任Hiroyuki Mano和腫瘤免疫學(xué)部主任Hiroyoshi Nishikawa領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行，與東京大學(xué)醫(yī)院結(jié)直腸和肛門(mén)外科教授Soichiro Ishihara和東京大學(xué)前沿科學(xué)研究生院教授Hiroshi Haeno合作。 這項(xiàng)研究是由腫瘤免疫學(xué)部主任西川弘毅博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組與東京大學(xué)醫(yī)院結(jié)直腸外科系教授石原素一郎博士、東京大學(xué)結(jié)直腸外科系副教授海野宏博士和國(guó)家全球健康與醫(yī)學(xué)中心富山基因組醫(yī)學(xué)項(xiàng)目主任德永勝博士合作進(jìn)行的。 該研究結(jié)果已在線發(fā)表在《胃腸病學(xué)》上。

免疫療法，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已被證明對(duì)治療各種癌癥有效，但在許多情況下，它們未能產(chǎn)生足夠的治療效果。 此外，免疫療法一般都很昂貴，醫(yī)療費(fèi)用的負(fù)擔(dān)也是一個(gè)問(wèn)題。 因此，有必要準(zhǔn)確預(yù)測(cè)治療效果和開(kāi)發(fā)新的治療方法。

HLA I類(lèi)基因的突變?cè)缫褳槿怂敲庖呒?xì)胞攻擊癌細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志。 然而，由于HLA I類(lèi)基因有許多不同的類(lèi)型，而且每個(gè)人都有多達(dá)六種不同的類(lèi)型，因此使用下一代測(cè)序儀對(duì)它們進(jìn)行分析一直很困難。 利用可以解碼長(zhǎng)DNA序列的長(zhǎng)讀測(cè)序儀，該研究小組試圖識(shí)別癌細(xì)胞中的HLA I類(lèi)基因突變，以闡明細(xì)胞如何逃避免疫監(jiān)視并變成癌癥，并確定對(duì)預(yù)測(cè)免疫療法效果有用的生物標(biāo)志物。

對(duì)112個(gè)病例的分析顯示HLA基因在不同方面出現(xiàn)了故障

該研究小組使用長(zhǎng)讀測(cè)序儀對(duì)112例微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌進(jìn)行了HLA I類(lèi)基因的全長(zhǎng)測(cè)序。 結(jié)合腫瘤組織中CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞的免疫組化染色、T淋巴細(xì)胞的外膜分析、下一代測(cè)序的全外顯子分析和基因表達(dá)分析以及綜合甲基化分析的結(jié)果，研究人員試圖闡明腫瘤組織的整體情況，其中癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞交織在一起。

我們發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與HLA I類(lèi)基因中導(dǎo)致功能障礙的后天突變的高發(fā)率有關(guān)。 研究人員還分析了六個(gè)HLA I類(lèi)基因中哪些在每個(gè)人身上發(fā)生了突變，并在世界上首次揭示了每種HLA類(lèi)型的突變頻率以及由此產(chǎn)生的免疫狀態(tài)的變化。 詳細(xì)分析顯示，腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞數(shù)量和免疫狀態(tài)因HLA突變的數(shù)量和類(lèi)型而不同。 此外，除了HLA I類(lèi)基因本身的突變外，還發(fā)現(xiàn)了一些導(dǎo)致HLA I類(lèi)基因表達(dá)減少的基因突變。

數(shù)學(xué)模型顯示致癌過(guò)程中基因突變的積累削弱了癌癥免疫的效果

該研究小組還開(kāi)發(fā)和分析了一個(gè)新的數(shù)學(xué)模型，顯示了癌細(xì)胞如何通過(guò)基因突變逃避免疫細(xì)胞攻擊。 眾所周知，積累在癌細(xì)胞中的基因突變既有激活免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的作用，也有逃避免疫細(xì)胞攻擊的作用，而且一直很難估計(jì)這兩者的綜合作用。 利用一個(gè)數(shù)學(xué)模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)最初因免疫激活的影響而減慢，然后因免疫逃逸的影響而提高生長(zhǎng)速度。 研究小組還發(fā)現(xiàn)，在通過(guò)免疫學(xué)和基因組分析分類(lèi)的四個(gè)組別中，那些淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度高和低的組別，其增殖方式不同，直到癌癥被發(fā)現(xiàn)。 綜合來(lái)看，這些結(jié)果表明，結(jié)直腸癌有多種逃避免疫攻擊的方式，每一種都有不同的生長(zhǎng)曲線。

該研究結(jié)果有望得到進(jìn)一步發(fā)展，以預(yù)測(cè)哪些患者不太可能對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)，并促進(jìn)有效治療策略的發(fā)展。 除了HLA I類(lèi)突變外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了其他幾種改變腫瘤免疫狀態(tài)的基因異常。 研究小組將繼續(xù)研究這些基因異常是否能真正預(yù)測(cè)治療效果，還將對(duì)子宮癌和其他類(lèi)型的癌癥進(jìn)行類(lèi)似的分析，以研究對(duì)免疫療法的敏感性和有效治療策略的差異。