周圍神經(jīng)病變 (CIPN) 是常見細胞傷害性抗癌藥物的不良反應(yīng)之一，CIPN 會隨著時間的推移降低患者的生活質(zhì)量。雖然化療藥物的使用增加導(dǎo)致更多的CIPN，但全世界仍沒有建立起因化療導(dǎo)致CIPN的支持治療體系，即使干預(yù)，醫(yī)生們很難判斷藥物治療和非藥物治療的效果。

化療藥物的神經(jīng)毒性

癌癥化療藥物的歷史可以追溯到 上世紀(jì)40 年代。氨基丁醇于 1947 年出現(xiàn)，氮芥于 1949 年出現(xiàn)。二戰(zhàn)期間，一艘載有用于毒氣戰(zhàn)的氮芥的船只在意大利巴里港被轟炸，造成617人中的83人死亡。出現(xiàn)白細胞計數(shù)減少、血壓降低和皮膚病等癥狀，由此引發(fā)的研究孕育出了抗癌藥物。

如果查閱歷史可以發(fā)現(xiàn)，像氮芥一樣，許多殺細胞性抗癌藥物都是有毒的。日本于上世紀(jì)90年代從紫杉樹皮中提取紫杉醇被批準(zhǔn)用于治療癌癥，實際上紫杉醇在公元前凱撒的《加利亞戰(zhàn)記》中就出現(xiàn)過。紅豆杉的學(xué)名“taxus”源自希臘語“taxon”，意思是弓，也是英文毒素“toxin”的詞源。

長春新堿出現(xiàn)于 上世紀(jì)60 年代，據(jù)報道用長春新堿給兒童治療疾病出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)疾病(JAMA. 1963; 183 (9): 741-746)。還有一個關(guān)于深腱反射消失的聲明，這可能是第一篇關(guān)于 CIPN學(xué)術(shù)論文。在70 年代，人們還對長春新堿誘發(fā)的神經(jīng)病進行了電生理學(xué)研究(J Neurol Sci. 1970;10(2)：107-131)。

70 年代出現(xiàn)了順鉑，80 年代卡鉑，90 年代現(xiàn)后出現(xiàn)了多西他賽和紫杉醇，后來有了奧沙利鉑和納達鉑。這些藥物都是可造成周圍神經(jīng)病的常用抗癌藥物。

然而，如何緩解抗癌藥物造成的CIPN，至今沒有明確的方法。

關(guān)于這個話題，從 1978 年到 1989 年，CIPN 相關(guān)論文的數(shù)量只有 8 篇;90 年代增至 24篇;2000年以后有118篇;2011年~ 2019 年增至 451篇。研究紫杉類藥物的文獻最多，鉑類次之。在已經(jīng)完成的 27 項臨床研究中，只有9 項涉及CIPN的藥物支持療法，進站1/3。臨床研究中有3項使用的支持療法藥物與度洛西汀(抗焦慮藥物)有關(guān)，其他研究涉及了阿米替林、苯扎氯銨、鈣福地吡、大麻素、河豚毒素和辣椒素(Front Neurosci. 2019; 13: 907)。

在可能有效的七種藥物中，唯一被2020年修訂的 ASCO 指南推薦用于化療藥物導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的治療藥物是度洛西汀，理由是療效中等，毒性最低。而另一種抗抑郁藥物文拉法辛的療效也中等，如果能有效控制其副作用，可能也有用。度洛西汀作為 CIPN 治療藥物的療效在 2013 年首次到證實 (JAMA. 2013; 309 (13): 1359-67)。

很艱難

實際上，該領(lǐng)域的臨床研究也沒有建立有效的評估方法來獲取證據(jù)，這是目前沒有明確的預(yù)防方法或治療方法的主要原因。

第一篇關(guān)于度洛西汀的研究(Support Care Cancer. 2012; 20: 1491-1497)使用視覺評價量表(VAS)和NCI-CTCAE v3.0對30例患者進行評估，效果判斷參差不齊。判斷有效率63.3%，但其中不到一半的人屬于較低的 CTCAE(癥狀評估標(biāo)準(zhǔn)) 等級;另外36.7%的病例用藥后CTCAE等級無變化，被視作治療無效。

關(guān)于文拉法辛，針對奧沙利鉑導(dǎo)致的 CIPN 進行了一項隨機雙盲Ⅲ期臨床研究-EFFOX (Ann Oncol. 2012; 23 (1): 200-205)。雖然某些不良反應(yīng)發(fā)生頻率高于安慰劑組，但療效得到證實。文拉法辛組對癥狀達成完全麻木的患者為 31.3%，安慰劑組為 5.3% (p = 0.03)。

使用奧沙利鉑的給藥當(dāng)日至5天內(nèi)，可能發(fā)生急性殘疾的情況。根據(jù)福岡大學(xué)醫(yī)院的一項研究，急性神經(jīng)病變從給藥后幾小時發(fā)展到第 8 小時后，大部分開始患者癥狀開始消退(Support Care Cancer 2020; 28 (11): 5405-5410 )。

日本還嘗試用牛車腎丸治療CIPN進行臨床對照研究，也因受試者入組標(biāo)準(zhǔn)，評估標(biāo)準(zhǔn)不確定，至今未果。

評估CIPN的癥狀，療效需要檢查深腱反射、二頭肌反射(C5 和 C6 控制)、橈肌反射(C6 控制)、三頭肌反射(C7)、手指屈肌反射(C8 控制)、髕腱反射(L4)支配)、跟腱反射(S1支配)、下頜反射(第五大腦神經(jīng)支配)等，臨床上很少能做到。

國外有用冷卻療法和運動療法治療化療藥物導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病的，也處于無評估體系，干擾因素多的狀態(tài)，無法明確給出有效方法。