在今年6月舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO 2021)在線會議上，一項(xiàng)名為CheckMate-649的3期研究成果顯示，在一線治療非HER2陽性的晚期胃癌、胃食管交界處癌和食管腺癌中，與單獨(dú)化療相比，抗PD-1抗體納武單抗(O藥)聯(lián)合化療延長了總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)。

此外，KEYNOTE-811的3期研究的中期分析顯示：對未曾接受治療的晚期HER2陽性胃癌，胃食管部交界處癌，抗PD-1抗體納武單抗(O藥)聯(lián)合曲妥珠單抗和化療，有效率非常高;即使對HER2陽性晚期胃癌，免疫療法仍然有效。美國正在加速針對HER2陽性胃癌的快速認(rèn)可。

愛知縣癌癥中心副主任、藥物治療部主任、門診化療中心主任 室 圭氏博士解讀了這些試驗(yàn)的結(jié)果以及未來需要注意的關(guān)鍵點(diǎn)。

納武單抗(0藥)+化療作為一線治療，證實(shí)可延長總生存期(OS)

CheckMate 649試驗(yàn)和ATTRACTION-4試驗(yàn)研究都取得了積極的結(jié)果，前者評估了免疫藥物+化療對晚期胃癌的療效，后者是針對亞洲患者的3期研究。

在CheckMate 649研究中，與單純化療相比，PD-L1 CPS(聯(lián)合陽性評分)≥5的患者的主要終點(diǎn)OS和PFS明顯延長，所有隨機(jī)患者的OS和PFS的亞組分析以及生活質(zhì)量的結(jié)果都證實(shí)了這一點(diǎn)。

CheckMate 649是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的3期研究，在未經(jīng)治療、HER2非陽性的晚期胃癌、食管胃結(jié)合部癌和食管腺癌患者中進(jìn)行。該研究比較了納武單抗加化療(XELOX、FOLFOX)、納武單抗加抗CTLA-4抗體伊匹木單抗，以及作為對照組的單獨(dú)化療。

去年發(fā)表的結(jié)果顯示： CPS≥5以上的患者中，

納武單抗+化療組的中位OS(473人)14.4個(gè)月，中位PFS7.7個(gè)月;

單獨(dú)化療組中位OS(482人)11.1個(gè)月，中位PFS 6個(gè)月;

即使在全人群，OS/PFS都有明顯改善。

納武單抗+化療組中位OS-13.8個(gè)月，中位PFS-7.7個(gè)月;

單獨(dú)化療組中位OS-11.6個(gè)月;中位PFS-6.9個(gè)月;

客觀緩解率(ORR)上來看，全部患者人群中，納武單抗+化療組58%,單獨(dú)化療組在46%;完全緩解率(CR)分別為10%和6%(圖3)。中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)上，納武單抗+化療組為8.5個(gè)月，單獨(dú)化療組6.9個(gè)月。CPS≥5患者中，納武單抗+化療組的客觀緩解率60%，完全緩解率在12%,而單獨(dú)化療組客觀緩解率45%，完全緩解率在7%,中位緩解持續(xù)時(shí)間，納武單抗+化療組9.5個(gè)月，單獨(dú)化療組7個(gè)月;

納武單抗(0藥)+化療可以維持患者的生活質(zhì)量

CheckMate 649試驗(yàn)中對生活質(zhì)量的評估是由癌癥患者生命質(zhì)量量表FACT-G進(jìn)行的。試驗(yàn)中兩組的治療副作用都評價(jià)為“不少”或“有一些”，占大多數(shù)?？梢哉f化療追加納武單抗并沒有降低患者的生存質(zhì)量。回答“不少”的大多是納武單抗+化療組的患者。胃癌的相關(guān)癥狀非常多，如果客觀緩解率高，PFS良好，腫瘤相關(guān)癥狀就會減輕，能夠提高患者生存質(zhì)量。而且在該試驗(yàn)中，一則海報(bào)發(fā)表，納武單抗+化療組中，與健康相關(guān)的生活質(zhì)量都得以保持。追加納武單抗后，生活質(zhì)量沒有降低，反而還上升了一些，這就是很大的獲益。

納武單抗+化療組在延緩癥狀加重的時(shí)間上顯示出了優(yōu)勢(圖5)，這也是提高患者生活質(zhì)量的一個(gè)證明。腫瘤縮小患者，后續(xù)治療效果會持續(xù)，延緩進(jìn)展時(shí)間。因此，即使2組的OS相同，時(shí)間最久的一線治療中，納武單抗+化療組在減少癥狀發(fā)生方面有顯著優(yōu)勢，能夠長期保持較高的生活質(zhì)量。胃癌治療指南指出，不可切除，晚期或復(fù)發(fā)胃癌的治療目標(biāo)之一就是，改善與病情進(jìn)展相關(guān)的臨床癥狀并延遲癥狀的發(fā)生。

期待納武單抗(0藥)+伊匹木單抗的結(jié)果

在微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)方面，只有3%的患者微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定患者(MSI-High)，危險(xiǎn)比0.37.明顯優(yōu)于單純化療組(圖2)。在單用帕博利珠單抗的KEYNOTE-061試驗(yàn)，以及帕博利珠單抗+化療的KEYNOTE-062試驗(yàn)中，MSI-High患者中，單獨(dú)使用帕博利珠單抗和帕博利珠單抗+化療組效果幾乎相同，甚至優(yōu)于帕博利珠單抗+化療組。從這一點(diǎn)來看， MSI-High的情況下，可以考慮不進(jìn)行化療。

在MSI-High 胃癌中，MAGIC試驗(yàn)或CLASSIC試驗(yàn)考察了圍手術(shù)期化療和術(shù)后輔助化療，報(bào)告稱，對比單純手術(shù)組，化療組的成績較差。另外，關(guān)于結(jié)直腸癌的KEYNOTE-177試驗(yàn)也顯示，在MSI-High中，化療效果不佳，免疫抑制劑帕博利珠單抗的單用治療效果反而更優(yōu)秀。鑒于以上結(jié)果，我們預(yù)計(jì)，CheckMate 649試驗(yàn)中，納武單抗+化療組的成績要比單獨(dú)化療組要好?；煼炊鴷?yàn)楦弊饔玫瘸霈F(xiàn)反效果。因此，我們非常想知道在CheckMate 649試驗(yàn)中，MSI-High患者使用納武單抗+伊匹木單抗的結(jié)果。

在今年的ASCO上公布的晚期食管鱗癌CheckMate 648試驗(yàn)中，納武單抗+伊匹木單抗組對比單純化療組，顯著延長了os。但是pfs上沒有優(yōu)勢，因此并沒有看到納武單抗+伊匹木單抗的顯著成果。這個(gè)結(jié)果可能是由于觀察時(shí)間不充分。一來，起效時(shí)間上，納武單抗+伊匹木單抗要比納武單抗+化療組要好。如果觀察期足夠長，免疫+免疫的優(yōu)勢會更加明顯。

CheckMate 649試驗(yàn)的納武單抗+伊匹木單抗組的結(jié)果也將在未來公布。

HER2陽性患者也可能受益：標(biāo)準(zhǔn)治療中加入帕博利珠單抗，客觀緩解率上升

胃癌HER2陽性的標(biāo)準(zhǔn)治療-化療，包括曲妥珠單抗、氟嘧啶類藥物，以及鉑類藥物。在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)治療中加入帕博利珠單抗，顯示出了非常好的效果?？陀^緩解率達(dá)到91%、病疾病控制率(DCR)100%、6個(gè)月PFS率到70%，12個(gè)月的OS率は80%(Lancet Oncol 2020;21:821-31)。韓國的另一項(xiàng)試驗(yàn)也顯示，客觀緩解率77%、DCR98%、6個(gè)月PFS率77%、12個(gè)月OS率77%(J Clin Oncol 2020; 38, Abstract No.3081)。

KEYNOTE-811研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，對象是不可切除或轉(zhuǎn)移的HER2陽性晚期胃和胃食管結(jié)合部腺癌患者，HER2陽性，之前未接受系統(tǒng)治療。

患者按1:1隨機(jī)接受氟尿嘧啶/順鉑(FP)或卡培他濱/奧沙利鉑(CAPOX)+曲妥珠單抗+帕博利珠單抗(帕博利珠單抗組)或安慰劑(安慰劑組)(圖6)。 主要終點(diǎn)是基于RECISTv1.1的盲法獨(dú)立中央審查(BICR)的PFS和OS，次要終點(diǎn)是BICR的客觀緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)，以及安全性。

該試驗(yàn)預(yù)計(jì)將招募692名患者，在數(shù)據(jù)截止日期(2020年6月17日)前，將有434人入選。 這項(xiàng)中期分析包括了首批入組的260名患者，其中133名在帕博利珠單抗組，131名在安慰劑組(圖7)。 亞洲人在兩組中都占30%，PD-L1表達(dá)CPS 1或更高的人在帕博利珠單抗組中為88%，在安慰劑組中為85%。 我剛才提到，在帕博利珠單抗研究中，CPS 1或更高的比例約為60%，眾所周知，PD-L1陽性在HER2陽性患者中更常見。

中位觀察期是12.0個(gè)月(范圍：8.5-19.4個(gè)月)，40.6%的帕博利珠單抗組患者和28.5%的安慰劑組患者繼續(xù)接受該藥物。 分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組的客觀緩解率為74.4%，安慰劑組為51.9%，差異(Δ)為22.5%，帕博利珠單抗組的客觀緩解率明顯更高(P=0.00006)(圖8)。CR率分別為11%和3%。

帕博利珠單抗組的中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.6個(gè)月，安慰劑組為9.5個(gè)月。即曲妥珠單抗的緩解持續(xù)時(shí)間更長?；谶@一中期分析的結(jié)果，帕博利珠單抗在美國被授予加速批準(zhǔn)用于HER2陽性胃癌。相信在美國，無論是HER2陰性還是HER2陽性的胃癌，一線治療中使用IO的時(shí)代一定會到來。

室 圭氏博士認(rèn)為，未來日本很有可能批準(zhǔn)IO用于HER2陽性的胃癌，IO加化療有可能被批準(zhǔn)作為非HER2陽性的胃癌的全部治療手段。