該圖顯示了在試驗中測試的細胞的遺傳變化

圖片來源：賓夕法尼亞大學

根據(jù)賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心研究人員發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，經(jīng)過基因編輯的免疫細胞可以在癌癥患者接受免疫后的幾個月內(nèi)持續(xù)存在并發(fā)揮功能。

研究小組表明，從患者體內(nèi)取出的細胞并經(jīng)過實驗室編輯可以在早期或者輸注幾個月后殺死癌癥。對這些細胞的進一步分析證實，它們已通過三種特定方式成功進行了編輯，這標志著人類基因組的多次編輯首次獲得批準用于研究用途的，這是繼美國首個測試人類基因編輯方法的臨床試驗，也是《科學》雜志上發(fā)表的繼去年的最初報告之后的新數(shù)據(jù)。研究人員能夠使用CRISPR/ Cas9技術成功編輯了三位癌癥患者的免疫細胞，目前賓夕法尼亞大學正在與帕克癌癥免疫治療研究所合作進行這項研究。

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的艾布拉姆森癌癥中心及帕克癌癥免疫治療研究所所長介紹，“我們從這項臨床試驗的三名患者那里獲得的數(shù)據(jù)證明了兩個重要的事情，這是前所未有的。首先，我們可以在這個過程中成功的進行精確的多次編輯，從而使細胞存活更長的時間。其次，到目前為止，這些細胞已顯示出持續(xù)的攻擊和殺死腫瘤的能力。”

這些發(fā)現(xiàn)是賓大在細胞和基因治療先驅(qū)者歷史上的最新里程碑，包括開發(fā)了首個FDA批準的針對兒童和成人血液癌患者的CART細胞療法Kymriah。

這項研究與CAR-T細胞療法密切相關，在CAR-T細胞療法中，患者的免疫細胞被設計用來對抗癌癥。但是這項研究具有一些關鍵差異，研究人員從收集血液中的T細胞開始，然而沒有使用針對蛋白質(zhì)的受體(例如CD19)武裝這些細胞，而是首先使用CRISPR/Cas9編輯來去除三個基因。前兩個編輯刪除了T細胞的天然受體，因此可以對其進行重新編程以表達合成的T細胞受體，從而使這些細胞能夠?qū)ふ也⑾麥缒[瘤。第三次編輯刪除了PD-1，這是一個自然的檢查點，有時會阻止T細胞執(zhí)行工作。

對三名患者的新分析已經(jīng)證實，所制造的細胞包含所有三種編輯，為這種方法提供了概念證明。這是首次證實了CRISPR/ Cas9技術能夠同時靶向人類多個基因的能力，并說明了這項技術可以治療許多以前無法治愈的疾病。

一旦敲除了這三個基因，就可以插入癌癥特異性的合成T細胞受體來完成第四次基因修飾，告訴編輯的T細胞靶向一種稱為NY-ESO-1的抗原。

先前發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，這些細胞通常存活不到一周，但這項新分析顯示，該研究中使用的編輯后的細胞持續(xù)存在，最長隨訪時間為9個月。輸液后幾個月，研究人員抽取了更多的血液，并分離了CRISPR編輯的細胞進行研究。在實驗室，這些細胞仍然能夠殺死腫瘤。

June說：“以前的研究表明這些細胞在幾天之內(nèi)就會失去功能，而這項研究中的CRISPR編輯細胞在單次輸注后可以在更長的時間內(nèi)保留抗腫瘤功能，這一事實令人興奮。”

這項研究中使用CRISPR編輯的T細胞像CART細胞一樣沒有活性，他們需要一種稱為HLA-A*02：01的分子的協(xié)同作用，這種分子僅在部分患者中表達。這意味著必須提前篩查患者，以確保他們適合該方法。滿足要求的參與者在等待細胞培養(yǎng)的同時，還根據(jù)需要接受其他臨床指示的治療。一旦完成該過程，所有三名患者在短暫的化療后一次輸注接受了基因編輯的細胞。血液樣本分析顯示，所有三名參與者均在患者體內(nèi)經(jīng)CRISPR編輯的T細胞生根并生長。

CRISPR技術以前尚未在人類中進行過測試，在過去的十年中，賓大的研究人員開創(chuàng)了許多“首次使用”工程T細胞的先河。即使有這樣的經(jīng)驗，在確保適當?shù)幕颊甙踩胧┑耐瑫r將這項工作轉移到診所也意味著研究團隊必須通過一系列全面而嚴格的機構和法規(guī)批準步驟，包括獲得美國國立衛(wèi)生研究院重組DNA研究咨詢委員會的批準，以及美國食品藥物管理局，賓夕法尼亞大學的機構審查委員會和機構生物安全委員會進行審查，整個過程需要兩年以上。