日本國立癌癥中心東病院肝膽胰內(nèi)科主任三永修一博士

_ 癌癥惡液質(zhì)的發(fā)病機(jī)制

_ 明確惡液質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

_ 藥物療法可改善厭食癥和體重減輕

癌癥惡病質(zhì)(亦稱惡液質(zhì))是癌癥最常見的并發(fā)癥之一，在晚期胃腸道癌和肺癌中頻發(fā)。主要癥狀是體重減輕，骨骼肌量減輕，食欲不振等，這會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降和預(yù)后不良。針對癌癥惡液質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)療法還沒有確立，但隨著病狀分析能力的提高，治療方法的開發(fā)越來越活躍。日本就醫(yī)網(wǎng)探訪了日本國家癌癥中心東病院的肝膽胰主任光永修一先生。

明確癌癥惡液質(zhì)的發(fā)病機(jī)制

癌癥惡病質(zhì)的定義：“在正常營養(yǎng)支持下無法完全恢復(fù)機(jī)體狀態(tài)，陷入晚期功能性障礙，骨骼肌量持續(xù)下降的多因素綜合征。”

目前，惡液質(zhì)的原因尚未完全解析，但最近的研究逐漸揭示了惡液質(zhì)的全貌。惡液質(zhì)的原因之一是由癌細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)(細(xì)胞因子)引起的。細(xì)胞因子在免疫系統(tǒng)中本身起到信息傳遞的作用，協(xié)助免疫細(xì)胞抵御外部敵人(細(xì)菌、病毒、癌細(xì)胞)。但是，癌癥患者體內(nèi)可能會(huì)分泌過多的細(xì)胞因子。當(dāng)體內(nèi)過多分泌IL-1(白介素)、IL-6和TNF-α(腫瘤壞死因子)等炎性細(xì)胞因子時(shí)，可能引起全身性炎癥反應(yīng)，同時(shí)降解蛋白質(zhì)和脂肪骨骼肌等肌肉由蛋白質(zhì)組成，被逐步降解后肌肉量逐漸減少，患者日漸消瘦。

癌癥惡液質(zhì)的典型癥狀表現(xiàn)為：體重減輕，骨骼肌質(zhì)量減少和食欲不振，并伴有疲勞，疼痛，焦慮和抑郁。惡液質(zhì)進(jìn)一步加重后，抗癌藥物的療效降低，副作用增加，不得不中斷抗癌治療(圖1)。惡液質(zhì)及其發(fā)展都影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。任何種類的癌癥都有可能并發(fā)惡液質(zhì)，其中胃癌、大腸癌、胰腺癌的發(fā)癥頻率最高。

癌癥惡液質(zhì)的確切機(jī)制尚未明確，但正在逐步了解。近期的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，惡液質(zhì)開始于癌癥患者的脂質(zhì)代謝紊亂，然后進(jìn)入蛋白質(zhì)被降解的過程，隨著今后對惡液質(zhì)機(jī)理的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，將開發(fā)出針對它的治療方法。惡液質(zhì)是促使預(yù)后惡化的重要因素，通過控制惡液質(zhì)，我們有可能全面改善癌癥患者的臨床效果。

明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)

那么，如何在日常臨床實(shí)踐中診斷癌癥惡液質(zhì)呢?我們早就對癌癥惡液質(zhì)狀態(tài)有了認(rèn)知，但尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，在臨床工作中醫(yī)生們只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷患者的病理狀態(tài)。

2011年曾經(jīng)達(dá)成過國際共識，制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)。EPCRC(EuropeanPalliative Care Research Collaborative：歐洲姑息治療研究合作組織)發(fā)布了指南，是目前全球的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

該指南將惡液質(zhì)分為三個(gè)階段：“前惡液質(zhì)”，“惡液質(zhì)”和“難治性惡液質(zhì)”，并提倡以下診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1. 在過去的六個(gè)月中，體重減輕了5%以上

2. 體重減輕了2%以上且BMI(Body Mass Index)小于

3. 20體重減輕了2%以上且骨骼肌量下降

如果滿足這三個(gè)條件中的任何一個(gè)，并伴有經(jīng)口攝取營養(yǎng)障礙或全身性炎癥的，則可診斷為惡液質(zhì)(圖2)。

通過國際共識已經(jīng)明確了診斷標(biāo)準(zhǔn)是人類的進(jìn)步，但在臨床診斷上僅憑這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

癌癥患者受到治療藥物的副作用影響等，多有體重下降的。如果說過去6個(gè)月體重減少5%的，大多數(shù)患者都可能屬于惡液質(zhì)。實(shí)際臨床診斷中，除了使用EPCRC標(biāo)準(zhǔn)外，還須參考Evans分類，才能為癌癥患者做惡液質(zhì)診斷。

Evans分類認(rèn)為，在食欲不振，疲乏，生化指標(biāo)異常(炎癥反應(yīng)，白蛋白水平，貧血)，骨骼肌量下降，肌力下降的5項(xiàng)中，滿足3項(xiàng)，再加上體重減少即可診斷為惡液質(zhì)。

比如只有體重下降，而沒有炎癥反應(yīng)和貧血，則不能診斷為惡液質(zhì)，需要考慮其他原因。EPCRC標(biāo)準(zhǔn)過于，需要參考Evans分類才能做出準(zhǔn)確診斷。

骨骼肌的測量是診斷癌癥惡液質(zhì)診斷的另一個(gè)重要方法。目前認(rèn)為雙能X射線吸收法(DEXA)是金標(biāo)準(zhǔn)。DEXA被廣泛用于診斷骨質(zhì)疏松癥，但設(shè)備并不普及，并且長期跟蹤測量不易。因此，一個(gè)比較有前途的替代方法是拍攝CT，判斷腰椎第3層的骨骼肌量是否減少。

骨骼肌量是診斷惡液質(zhì)的重要指標(biāo)，但該設(shè)備是瓶頸，在癌癥治療過程中，多數(shù)人定期拍攝CT，如果根據(jù)影像同時(shí)測量骨骼肌量就方便很多了。

圖2. EPCRC癌癥惡液質(zhì)分期

圖3. WHO發(fā)布體征評分ZPS標(biāo)準(zhǔn)

藥物療法可改善厭食癥和減輕體重

癌癥惡液質(zhì)的治療。不幸的是，針對惡液質(zhì)尚不存在標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。然而，隨著解析病理生理學(xué)的研究發(fā)展，正在推進(jìn)開發(fā)治療方法的開發(fā)。

一種有前途的藥物是作用于胃饑餓素受體的“anamorelin”(日本小野制藥2019年7月)。Ghrelin(胃饑餓素)是一種內(nèi)源性激素，從胃中分泌并促進(jìn)食欲。除了增進(jìn)食欲外，它還具有抗炎、抑制肌肉蛋白質(zhì)分解、增加脂肪堆積的作用。Anamorelin的作用類似于ghrelin。

Anamorelin的臨床Ⅲ期試驗(yàn)已經(jīng)完成。174名患有不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)惡病質(zhì)癥狀。將他們?yōu)榘参縿┙M和Anamorelin組進(jìn)行測試。結(jié)果，在Anamorelin組中，LBM(骨骼肌指數(shù))和體重增加，并且食欲增加。

一項(xiàng)針對胃腸道癌的開放試驗(yàn)顯示大多數(shù)接受Anamorelin的患者骨骼肌質(zhì)量增加，食欲得到改善。

截止目前，從來沒有一種藥物可以增強(qiáng)癌癥惡病質(zhì)患者的食欲。在這種情況下，Anamorelin顯著改善了厭食癥和體重減輕。這是非常有影響的結(jié)果。

但是盡管骨骼肌質(zhì)量和體重增加了，步行6分鐘等身體功能是否得到改善。骨骼肌質(zhì)量和體重增加的臨床意義仍然是要解決的課題。

營養(yǎng)療法和運(yùn)動(dòng)療法也被列為癌癥惡病質(zhì)治療的選擇。