斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)助理教授Christina Curtis聯(lián)合其他4所研究機(jī)構(gòu)，分析了近3000名患者的基因數(shù)據(jù)，通過三維計(jì)算機(jī)模擬分析，發(fā)現(xiàn)高達(dá)80%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可能在原始腫瘤長到不到芝麻粒大小(約0.01立方厘米，100萬個(gè)癌細(xì)胞)的時(shí)候，就擴(kuò)散到體內(nèi)的其他地方了，而且這個(gè)大小目前在臨床上是檢測不到的。這是近日發(fā)表在著名期刊《自然·遺傳學(xué)》上的研究。

▲ Christina Curtis

“這一發(fā)現(xiàn)非常令人驚訝，”Christina Curtis博士說。“這表明癌癥在誕生之初就獲得了轉(zhuǎn)移能力。顯然，我們的結(jié)論與轉(zhuǎn)移發(fā)生在癌癥晚期這個(gè)流行假設(shè)相反，會(huì)對(duì)患者分期、治療和早期檢測產(chǎn)生一定的影響。”

進(jìn)入21世紀(jì)，我們都認(rèn)為癌癥是一種基因病，癌細(xì)胞的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移，是體細(xì)胞逐漸積累基因突變導(dǎo)致的，因此主流觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)腫瘤發(fā)展到一定程度之后，會(huì)有一部分細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移的能力。

然而，近年來，已經(jīng)有研究人員在早期乳腺腫瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)擴(kuò)散出去的腫瘤細(xì)胞，在早期乳腺癌和胰腺癌的小鼠模型中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了播散出去的腫瘤細(xì)胞。

這就讓一些研究人員對(duì)主流觀點(diǎn)產(chǎn)生了質(zhì)疑。還有一些科學(xué)家被這些新發(fā)現(xiàn)吸引，他們想知道，如果癌細(xì)胞能在腫瘤形成的早期就開始擴(kuò)散，那么究竟有多早呢?觸發(fā)的機(jī)制又是什么呢?要解答上面的問題，科學(xué)家必須同時(shí)研究原發(fā)病灶的腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的腫瘤。然而，同時(shí)在大量患者身上獲取兩處腫瘤組織有一定的難度，因此，目前還沒有研究能評(píng)估人類癌癥的轉(zhuǎn)移時(shí)間。

Christina Curtis博士團(tuán)隊(duì)將寶壓在了腸癌上。腸癌發(fā)病率和死亡率都比較高，且研究的比較多，因此腸癌的驅(qū)動(dòng)基因與疾病發(fā)展之間的關(guān)系也相對(duì)比較清楚。而且腸癌的主要轉(zhuǎn)移對(duì)象肝臟，和罕見轉(zhuǎn)移對(duì)象大腦，也能通過切除獲取轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織。

雖然目前腸癌轉(zhuǎn)移的主流模型也是腫瘤經(jīng)過一系列的克隆進(jìn)化之后，到晚期才轉(zhuǎn)移。但是也有數(shù)據(jù)證明，腸癌也是“天生的壞種”，在腫瘤誕生的早期就具備了轉(zhuǎn)移的能力。

研究人員在多個(gè)研究隊(duì)列中，找到23例存在肝轉(zhuǎn)移或者腦轉(zhuǎn)移的腸癌患者。其中10例腦轉(zhuǎn)移患者有72份組織活檢樣本，13例肝轉(zhuǎn)移患者有46份組織活檢樣本。研究人員給這118個(gè)組織樣本做了全外顯子基因組測序分析，以便從中發(fā)現(xiàn)腸癌轉(zhuǎn)移的路徑和時(shí)間。

研究人員將原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的基因突變做了個(gè)比對(duì)，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的癌癥驅(qū)動(dòng)基因之間保持了高度的一致性。KRAS，TP53，SMAD4等的突變在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤也是一致的。此外，這兩處的腫瘤也可能共享SNV和小插入缺失。

基于上面的基因變異數(shù)據(jù)，研究人員給每位患者的腫瘤發(fā)展歷程做了個(gè)進(jìn)化樹，這就相當(dāng)于給癌細(xì)胞做了個(gè)家譜，看看他們一代代是如何傳遞下去的。

基于這些進(jìn)化樹，研究人員清晰地發(fā)現(xiàn)，在可以分析的21名患者中，有17名患者的轉(zhuǎn)移灶是從一小撮癌細(xì)胞，甚至是一個(gè)癌細(xì)胞發(fā)育而來，而且從整個(gè)進(jìn)化樹來看，這些形成轉(zhuǎn)移灶的細(xì)胞形成于腫瘤發(fā)展的早期。這就暗示，在腸癌誕生的初期，這些形成轉(zhuǎn)移灶的癌細(xì)胞就離家出走了。

▲ 腸癌發(fā)家史

那這個(gè)早期到底是多早呢?或者換個(gè)更直觀的說法：癌細(xì)胞開始離家出走的時(shí)候，腫瘤有多大呢?

對(duì)于這個(gè)問題，目前這個(gè)進(jìn)化樹模型是難以回答的。不過這也難不倒在計(jì)算生物學(xué)方面受過專業(yè)訓(xùn)練的Christina Curtis博士。她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)三維計(jì)算模型，這個(gè)模型可以模擬在不同的參數(shù)條件下腫瘤的大小，及其與疾病進(jìn)展和基因變異之間的關(guān)系。

有了這個(gè)模型，他們很快就算出了21名患者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)的腫瘤大小。結(jié)果，那17名(83%)早期轉(zhuǎn)移的患者，轉(zhuǎn)移的真是非常早啊。在腸道腫瘤體積不足0.01立方厘米，也就是不到100萬個(gè)細(xì)胞的時(shí)候，一部分癌細(xì)胞就已經(jīng)離家出走了。甚至有4名患者，在腫瘤只有1萬個(gè)細(xì)胞，體積只有0.0001立方厘米的時(shí)候，就轉(zhuǎn)移了。。。

從理論上講，體積小于0.01立方厘米的腫瘤，在臨床上是檢測不到的。這就意味著，對(duì)于那17位患者而言，幾乎是腫瘤一誕生，就是晚期。這些癌細(xì)胞那真是配得上“天生的壞種”這個(gè)稱呼。

研究人員又調(diào)用了MSK-Impact和GENIE研究中2751名腸癌患者的測序數(shù)據(jù)。這2751名患者診斷結(jié)果明確，有938名患者為IV期轉(zhuǎn)移性腸癌患者，另外的1813名患者為I-III期的早期腸癌患者;此外，這些患者的基因變異數(shù)據(jù)也比較完整。

將這些數(shù)據(jù)與上面的結(jié)果相結(jié)合，研究人員有了不小的發(fā)現(xiàn)。

“我們發(fā)現(xiàn)特定的突變組合可以預(yù)測轉(zhuǎn)移，”Christina Curtis博士說。例如，一個(gè)名為PTPRT的基因突變與經(jīng)典結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)基因的突變相結(jié)合，幾乎只在轉(zhuǎn)移性癌癥患者中出現(xiàn)。

▲ 腸癌的進(jìn)化轉(zhuǎn)移史

之前有研究表明，PTPRT功能的喪失會(huì)增加一個(gè)名為STAT3蛋白的活性，從而增強(qiáng)了細(xì)胞的存活能力，因此STAT3有可能是個(gè)不錯(cuò)的抗癌靶點(diǎn)。

此外，PTPRT的基因突變或許還可以用于指導(dǎo)患者的治療。如果切下的早期腫瘤中發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因變異，或許可以考慮全身輔助化療。當(dāng)然，這個(gè)還需要臨床研究去驗(yàn)證。