隨著日益增長的癌癥發(fā)病率，有限的醫(yī)療預(yù)算與巨額的腫瘤治療開支是一個矛盾點，尋求腫瘤治療的新技術(shù)成為解決這一問題的關(guān)鍵。事實上，腫瘤的治療成本在全球范圍內(nèi)都是遠高出其他疾病。根據(jù)畢馬威中國報告，全球腫瘤治療費用在2015至2020年期間將增長53%，除非治療方法發(fā)生徹底改變，這種漲幅將保持到2030年及后續(xù)年份。

▲圖片來源：畢馬威中國

據(jù)畢馬威中國的預(yù)測，下面五種新技術(shù)使得2030年出現(xiàn)腫瘤根治性療法成為可能。

1.個體化癌癥疫苗

癌癥疫苗是近年來興起的一種全新的免疫療法。美國NIH將腫瘤疫苗定義為一系列生物修飾物，通過激活患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)的能力來控制感染和抵御疾病。根據(jù)定義，腫瘤疫苗可以分為兩大類：一是預(yù)防型疫苗，原理類似小兒麻痹癥疫苗，主要用于健康群體的預(yù)防;二是治療型疫苗，可以通過強化患者的免疫系統(tǒng)來抵抗腫瘤，直接對抗腫瘤細胞。

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的腫瘤疫苗包括可以幫助預(yù)防宮頸癌等癌癥的人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗，以及治療前列腺癌的治療性疫苗。此外，許多腫瘤疫苗正在臨床研究階段，如德國BioNTech公司基于信使RNA的兩款腫瘤疫苗，正在臨床試驗中用于治療黑色素瘤和乳腺癌。據(jù)不完全統(tǒng)計，美國目前已有20多個腫瘤疫苗正處于3期臨床研究。

由于不同患者的癌細胞基因突變有差異，產(chǎn)生的特異性抗原各有不同。在此基礎(chǔ)上定制個體化疫苗，可以更好的實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。隨著生產(chǎn)技術(shù)的革新，癌癥疫苗有望真正成為一類變革癌癥治療格局的個體化療法。目前，個體化癌癥疫苗的種類較多，類型包括病毒載體、長多肽、改造細菌、RNA、DNA質(zhì)粒，以及載有抗原的樹突狀細胞等。

與此同時，越來越多的企業(yè)開始布局這一領(lǐng)域。去年7月，癌癥個體化疫苗新銳Neon Therapeutics登陸納斯達克市場。這家公司曾先后就其在研癌癥疫苗NEO-PV-01與百時美施貴寶(BMS)、默沙東(MSD)達成合作，探索癌癥疫苗與抗PD-1療法聯(lián)合治療癌癥的效果。

今年以來，癌癥疫苗頻頻傳來利好消息。定制癌癥疫苗上榜2019年“全球十大突破性技術(shù)”(10 Breakthrough Technologies 2019)。另有多項研究取得積極成果，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗等。值得一提的是，今年4月《自然·醫(yī)學(xué)》上刊登了一篇關(guān)于抗癌疫苗的重磅研究論文。研究顯示，在抗癌疫苗的治療下，11名惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHLs)患者中有8名取得了病情緩解，其中完全緩解的患者有2名。1名達到完全緩解的患者，無進展生存期已經(jīng)接近4年。

2.CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)

基因編輯技術(shù)能夠?qū)μ囟―NA片段進行修改，目前最流行的就是CRISPR-Cas9技術(shù)。這項技術(shù)使得人類可以通過基因編輯調(diào)整免疫系統(tǒng)，甚至可以讓身體發(fā)生特定變化。比如利用基因編輯修改CCR5或CXCR4的基因，使得HIV找不到對應(yīng)的受體，從而無法對人體CD4+ T細胞發(fā)動進攻。

盡管基因編輯應(yīng)用于胚胎的做法受到了社會的強烈譴責(zé)，大家的共識是CRISPR-Cas9不應(yīng)在當(dāng)下用于人類生殖系的編輯。但這并不影響這項技術(shù)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用。根據(jù)《科學(xué)》雜志，CRISPR-Cas技術(shù)提供了一種修改、調(diào)控和觀察基因組的便捷、而且具備很強適應(yīng)性的工具，這項技術(shù)的多樣性、模塊性和高效性正在掀起一場生物技術(shù)革命。

根據(jù)ClinicalTrials.gov上的登記情況，一項使用TALEN和CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)治療HPV相關(guān)惡性腫瘤的臨床研究正在進行。此外，CRISPR用于HIV感染的血液系統(tǒng)惡性腫瘤、多種間皮素陽性實體瘤、轉(zhuǎn)移性胃腸道上皮癌等不同癌腫的臨床研究共計有20余項。

今年1月，聚焦基因編輯療法的Vertex公司與德國默克達成合作，Vertex獲得兩款DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)抑制劑以及一款臨床前化合物的研發(fā)許可，在基因編輯領(lǐng)域用于治療6種特定遺傳病適應(yīng)癥。此前，該公司先后與專注于基因編輯療法開發(fā)的CRISPR Therapeutics公司和張鋒博士創(chuàng)建的Arbor Biotechnologies達成合作協(xié)議。

基因編輯技術(shù)在中國也得到了快速發(fā)展。去年，博雅輯因在廣州啟用基因編輯治療基地，并計劃在今年將首個基因編輯技術(shù)治療β-地中海貧血的產(chǎn)品ET-01推上臨床。專注于開發(fā)CRISPR基因編輯技術(shù)平臺的蘇州克?；蛐纪瓿?700萬美元A輪融資。另一家將最新的基因編輯技術(shù)來獲取可用于人體移植的安全有效的異種細胞、組織和器官，并用于異種器官移植的創(chuàng)新型生物科技公司啟函生物，也宣布完成780萬美元A輪融資。

3.溶瘤病毒

溶瘤病毒指的是一類能夠有效感染并消滅癌細胞的病毒。當(dāng)癌細胞在病毒的感染下破裂死亡時，新生成的病毒顆粒會被釋放，進一步感染周圍的癌細胞。從機理上看，它不僅能對腫瘤進行直接殺傷，還有望刺激人體的免疫反應(yīng)，增強抗腫瘤效果。目前，溶瘤病毒已廣泛運用于各種癌癥的臨床試驗中。

2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種遺傳工程病毒talimogenelaherparepvec(T-VEC)治療晚期黑色素瘤。另外幾款基于腺病毒、牛痘病毒、單純孢疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等載體的溶瘤病毒產(chǎn)品已在臨床3期階段，預(yù)計不久將會迎來一系列產(chǎn)品上市。這些進展讓人們開始相信，溶瘤病毒的時代可能來到了。

在中國，武漢濱會生物科技股份有限公司生物創(chuàng)新園分公司正在開展一項開放標(biāo)簽、劑量遞增1期臨床試驗，利用重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒(OH2)瘤內(nèi)注射治療晚期實體瘤。北京奧源和力生物技術(shù)有限公司正在進行使用重組人GM-CSF單純皰疹病毒(OrienX010)，瘤內(nèi)注射治療標(biāo)準(zhǔn)方案失敗的Ⅳ期M1c惡性黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的開放標(biāo)簽1期臨床試驗。

近年來，頻繁的并購也體現(xiàn)了行業(yè)對溶瘤病毒市場的看好。尤其是去年5月，強生斥巨資收購一直致力于開發(fā)溶瘤病毒免疫療法的BeneVir。此前，BMS與Psioxus Therapeutics達成癌癥溶瘤病毒療法合作協(xié)議，默沙東以3.94億美元收購Viralytics，這些交易背后是大型制藥企業(yè)對于溶瘤病毒的深度布局。毫無疑問，溶瘤病毒的前方充滿機遇。

4.液體活檢

針對癌癥的液體活檢(liquid biopsy)技術(shù)近年來被用于指導(dǎo)對癌癥患者的個體化醫(yī)療。理論上，液體活檢能夠以非侵入性的方式，準(zhǔn)確迅速地確定患者攜帶腫瘤的分子特征，從而指導(dǎo)醫(yī)生選擇更有效的抗癌療法。一方面它可以延長患者的壽命，另一方面，它可以幫助醫(yī)生和患者避免使用療效不佳的昂貴療法，從而降低治療成本。

以非小細胞肺癌(NSCLC)為例，醫(yī)療指南認為，如果患者的腫瘤在EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET和ERBB2這七種基因中出現(xiàn)變異，那么他們應(yīng)該使用相應(yīng)的靶向療法進行治療。采用組織活檢檢測這些基因變異，不僅是個耗時耗力的過程，也會給患者帶來身體上的疼痛。Guardant Health公司開發(fā)了一款Guardant360血檢，這是一種通過檢測血液中的無細胞DNA(cfDNA)來幫助癌癥患者選擇最佳治療方法的液體活檢。

今年1月，OncoCyte公司宣布其用于檢測肺癌的DetermaVu液體活檢測試在關(guān)鍵性研發(fā)驗證研究中獲得積極結(jié)果。這一檢測在試驗中表現(xiàn)出90%的靈敏度和75%的特異性，預(yù)計這一液體活檢將在今年下半年獲批上市。此前，臺灣林口長庚紀念醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，檢測血液中循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTCs)的液體活檢方法能夠以84%~88%的準(zhǔn)確性發(fā)現(xiàn)早期結(jié)直腸癌。

液體活檢在腫瘤學(xué)方面的應(yīng)用日益增多。不斷有科學(xué)家探索液態(tài)活檢在胰腺癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等不同癌癥中的應(yīng)用價值。與此同時，利用機器深度學(xué)習(xí)的方法，以更高的靈敏度和特異性去探測循環(huán)腫瘤細胞，一定程度上也為液態(tài)活檢在腫瘤治療中助力。未來，這項技術(shù)有望推廣到更廣泛的疾病領(lǐng)域。

5.3D打印技術(shù)

不久前，來自以色列特拉維夫大學(xué)的一支科研團隊用人類的脂肪組織，通過一系列操作，成功3D打印出了一顆具有細胞、血管、心室和心房的“人造心臟”。實際上，3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械中的應(yīng)用并不陌生。這種醫(yī)療器械更符合個人的自然身體結(jié)構(gòu)，能夠更容易被身體接受，同時提高患者的舒適度和器械的功能表現(xiàn)。目前，3D打印最顯著的應(yīng)用包括外假肢、頭部/骨科移植體、個體化氣道支架等領(lǐng)域。

2014年，中美兩國的研究人員合作開展了一個科研項目，以纖維蛋白做支架，外面包裹上一層宮頸癌細胞，進而用3D打印技術(shù)造出一個仿生腫瘤。此后，通過3D打印腫瘤幫助患者診斷和治療的研究越來越多見。3D打印腫瘤可以提供一個更逼真的研究環(huán)境，用以測試各種類型的抗癌藥物，并讓研究人員更為直觀地看到藥效。

歐特克(Autodesk)遺傳工程師Andrew Hessel曾提出過一個新的抗癌方法：根據(jù)每個人的DNA用3D打印制作個體化溶瘤病毒，注入人體對癌細胞進行精確打擊。據(jù)了解，Hessel已成功制作了第一個3D打印病毒。

2015年，一家由美國和以色列合辦的工作室Milestone研發(fā)了一款3D打印口腔癌檢測套件，它的核心設(shè)備是用于定位癌變病灶的照明裝置。醫(yī)生只需將裝置插入患者口腔，即可檢查出異常部位，這大大提高了口腔癌的早期確診率。

去年，加拿大安大略理工大學(xué)的研究人員使用3D打印技術(shù)取代了大部分狗的癌癥顱骨，幫助狗擺脫癌癥。一只9歲的臘腸犬Patches在接受3D打印的鈦顱骨帽后，成功擺脫了腦腫瘤。

我們期待，在這5項技術(shù)的助力之下，我們能夠早日迎來治愈癌癥的創(chuàng)新療法。