近期，《美國國家科學(xué)院院刊》刊登了一項(xiàng)來自日本國立癌癥中心的研究。原來，受到PD-1抗體影響的不只是殺敵的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，也有抑制免疫的調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)。放松了PD-1剎車的Treg增殖能力和免疫抑制能力都大幅增強(qiáng)，反而抑制了抗腫瘤活性，導(dǎo)致了疾病超進(jìn)展(HPD)。

科學(xué)家們認(rèn)為，可以先把PD-1陽性Treg作為HPD發(fā)生的生物標(biāo)志物，也可以考慮PD-1單抗治療的同時靶向Treg，應(yīng)該可以降低HPD的發(fā)生率。

HPD是怎么來的呢?科學(xué)家們決定從臨床中尋找答案。

在一項(xiàng)臨床研究中，有36名晚期胃癌患者接受了PD-1單抗(nivolumab)治療。治療開始后4-6周的第一次評估，9人部分反應(yīng)(PR)，10人疾病穩(wěn)定(SD)，17人疾病進(jìn)展(SD)。

按照HPD的定義，治療兩個月內(nèi)，腫瘤符合增加50%以上，進(jìn)展速度增加1倍，這17人里有4人(11.1%)被診斷為HPD。盡管開始治療之前，他們的身體狀態(tài)都不錯，但是非常短的時間內(nèi)(20-65天)，就有3名HPD患者死亡，大多數(shù)HPD患者都發(fā)生了多發(fā)性轉(zhuǎn)移。

HPD患者腫瘤迅速發(fā)展

研究者首先考慮了特殊基因突變的可能性。這4人里，只有1人發(fā)生了特殊的MDM2基因擴(kuò)增，而其他的常見致癌突變，比如ERBB2、KRAS、TP53、PIK3CA等，在HPD患者和非HPD患者中也沒什么差異?？磥鞨PD并不是基因突變導(dǎo)致的。

于是研究者們轉(zhuǎn)而開始檢查患者的免疫反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一件怪事。PD-1單抗的作用主要是解除細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的限制，最大化它們的抗癌能力。不過能表達(dá)PD-1的可不止是抗癌的T細(xì)胞，抑制免疫的調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)上也是有的。那這個事兒可就不好說了，畢竟PD-1單抗到底對Treg有什么作用，還是未知數(shù)。

圖源 | NorthShore Kellogg Cancer Center

在所有患者中，研究者都檢查到了表達(dá)PD-1的腫瘤浸潤Treg，而且在治療開始之前，這些PD-1+Treg的分布、和其他T細(xì)胞的比例，都是差不多的。

但是在開始PD-1單抗治療之后，發(fā)生HPD的患者，PD-1+Treg數(shù)量增加了;但是非HPD患者中，PD-1+Treg的數(shù)量是減少的!

和不表達(dá)PD-1的Treg比起來，PD-1+Treg的增殖能力更強(qiáng)，另一種免疫檢查點(diǎn)CTLA-4的表達(dá)水平也更高，很明顯具有更強(qiáng)的免疫抑制能力。

HPD患者和非HPD患者截然相反

研究者分別在體外和小鼠體內(nèi)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，果然，用PD-1單抗阻斷或者遺傳學(xué)方法抑制PD-1表達(dá)，能顯著增加Treg的增殖和免疫抑制能力。

有意思的是，這種現(xiàn)象只存在于Treg中，其他T細(xì)胞似乎并不受影響。PD-1本身能夠抑制T細(xì)胞的TCR和CD28信號通路，而且Treg比起其他T細(xì)胞來說要更加依賴TCR[5,6]，所以研究者們認(rèn)為，抑制PD-1應(yīng)該是導(dǎo)致更強(qiáng)的TCR信號，從而促進(jìn)了Treg的增殖和免疫抑制活性。

這些被釋放了潛能的Treg全面壓制了細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抗癌能力，使得腫瘤得以大肆擴(kuò)張。研究者嘗試給黑色毒瘤小鼠注射PD-1缺陷的Treg，結(jié)果這些小鼠腫瘤發(fā)展比對照組快得多。用PD-1單抗處理也是同樣的結(jié)果。

至于為什么只有部分患者會發(fā)生HPD，研究者認(rèn)為，可能是這部分患者本身體內(nèi)存在一些有助于Treg擴(kuò)增的細(xì)胞因子，例如腺苷和吲哚胺2,3-雙加氧酶等。未來可以考慮提前分析分析患者的各種代謝物特征，找到更確切的Treg增殖特征。

現(xiàn)在當(dāng)務(wù)之急要解決的是，如何防止HPD?

研究者們分析了一波患者的腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)HPD患者的Treg與其他T細(xì)胞相比，CTLA-4、OX40、CCR4、LAG-3等名聲在外的免疫檢查點(diǎn)表達(dá)水平都明顯更高，所以靶向它們耗竭Treg，或許是預(yù)防和治療HPD的好方法。

CTLA-4單抗ipilimumab，與nivolumab聯(lián)用可減少黑色素瘤患者的HPD[8];OX-40單抗目前正在進(jìn)行幾種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，并在1期研究中顯示出了抗癌活性;CCR4單體mogamulizumab與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的臨床研究也正在幾種晚期實(shí)體瘤中進(jìn)行。

除了聯(lián)合單抗這個思路，細(xì)胞因子治療也很可行。比如說通過增加IL-27，來限制IL-2相關(guān)通路，減少Treg數(shù)量來增強(qiáng)PD-1單抗的抗癌效果。

《自然醫(yī)學(xué)》也刊登了一項(xiàng)臨床研究。MSKCC的科學(xué)家們瞄準(zhǔn)的靶點(diǎn)是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白(GITR)，它的激動劑TRX518能夠阻礙Treg的免疫抑制能力，在1期臨床中展現(xiàn)了自己作為免疫治療小幫手的潛力。