T細(xì)胞負(fù)責(zé)抵御病原體感染、腫瘤形成，同時(shí)也是腫瘤免疫療法調(diào)動(dòng)的主要細(xì)胞。但是，癌細(xì)胞很狡猾，有多種逃避免疫系統(tǒng)篩查、攻擊的技巧。

所以，即便是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL，抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，包括殺傷性T細(xì)胞)存在，腫瘤也依然會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)、擴(kuò)散。這主要與TIL細(xì)胞會(huì)功能性衰竭或者對(duì)腫瘤無(wú)反應(yīng)有關(guān)，在腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞會(huì)缺氧、缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、受腫瘤細(xì)胞抑制，這些情況都會(huì)導(dǎo)致抗腫瘤功效不佳。

如何讓免疫細(xì)胞更有活力、促進(jìn)腫瘤免疫療法(例如CAR-T，PD-1/L1等)的功效?3月29日，《Science》期刊發(fā)表了一篇最新文章，揭示了即便有抗癌免疫細(xì)胞，腫瘤依然繼續(xù)生長(zhǎng)的一種機(jī)制。這為提高癌癥免疫治療效果提供了新思路。

這篇新研究是Science最新一期的封面文章(圖片來(lái)源：Science)

奇妙的“鉀離子”

來(lái)自國(guó)家癌癥研究所(NCI)癌癥研究中心(CCR)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，垂死的癌細(xì)胞會(huì)釋放鉀離子(potassium)，這一高濃度的化合物會(huì)損害T細(xì)胞的代謝和營(yíng)養(yǎng)攝取，導(dǎo)致其進(jìn)入饑餓狀態(tài)從而“罷工”。

但是，奇妙的是，高水平的鉀離子同時(shí)又會(huì)讓T細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)修飾發(fā)生變化，使其保持“干細(xì)胞的特性”。也就是說(shuō)，在腫瘤中，這些類似干細(xì)胞的T細(xì)胞(stem-cell-like T cells)只會(huì)不斷自我復(fù)制，但是無(wú)法進(jìn)一步分化、成熟形成殺傷性T細(xì)胞。

這意味著，即便有T細(xì)胞存在，但是因?yàn)?ldquo;干細(xì)胞特性”，腫瘤并不會(huì)受到攻擊，從而繼續(xù)發(fā)展。這或許可以解釋“癌細(xì)胞為什么會(huì)在T細(xì)胞的攻擊下繼續(xù)生長(zhǎng)”了。

研究人員推測(cè)，利用這一“干細(xì)胞特性”，有望提高癌癥免疫療法的效果。

研究團(tuán)隊(duì)以“Waddington valley”描述自然條件下T細(xì)胞分化(左邊)，以及鉀離子環(huán)境中T細(xì)胞保持“干細(xì)胞特性”(右邊)的示意圖(圖片來(lái)源：Science)

提高癌癥免疫療法的“秘鑰”

目前，免疫療法已經(jīng)為癌癥患者帶來(lái)了積極的希望，特別是一些晚期患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解。但是，癌癥免疫療法的響應(yīng)率只有20-30%，許多患者體內(nèi)的腫瘤對(duì)療法沒(méi)有反應(yīng)，科學(xué)家們正在努力尋找原因。

此外，一些免疫療法，例如CAR-T和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，會(huì)受到T細(xì)胞壽命的限制。腫瘤內(nèi)的抗癌T細(xì)胞會(huì)“耗盡”并死亡。所以，研究人員正在探索如何幫助用于免疫治療的T細(xì)胞維持更長(zhǎng)的時(shí)間，甚至于促使它們復(fù)制、擴(kuò)增。

現(xiàn)在，“鉀離子”的出現(xiàn)讓大家看到了希望。在這項(xiàng)新研究中，CCR醫(yī)學(xué)博士Nicholas Restifo帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高鉀離子環(huán)境下培養(yǎng)的T細(xì)胞同樣擁有“干細(xì)胞特性”。

更重要的是，當(dāng)研究人員從腫瘤(實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng))組織中提取出這類T細(xì)胞，將其注入患者體內(nèi)(類似于過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移策略)。結(jié)果顯示，這類“干性”T細(xì)胞可以在體內(nèi)發(fā)育成熟為殺傷性T細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)抗癌癥。

而且，相比于生活在正常水平鉀離子中的T細(xì)胞，生活在高濃度鉀離子環(huán)境下的T細(xì)胞能夠更好地縮小小鼠體內(nèi)的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于高濃度的鉀離子中，無(wú)論是從患者腫瘤組織中提取的T細(xì)胞，還是遺傳改造的抗腫瘤T細(xì)胞，都能夠持續(xù)生長(zhǎng)，且改善免疫療法的效果。

最后，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，當(dāng)他們使用特定藥物來(lái)模擬鉀離子對(duì)T細(xì)胞的影響時(shí)，這些藥物同樣可以提高T細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)、消除腫瘤的能力。這意味著，這些藥物能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞的“干細(xì)胞特性”，從而作為增強(qiáng)癌癥免疫療法的策略。

Nicholas Restifo表示，他們正在利用T細(xì)胞的干細(xì)胞特性來(lái)對(duì)抗癌癥。他相信：“這項(xiàng)研究有助于我們更好地了解癌癥免疫療法，同樣也為達(dá)成更好、更持久的療法提供線索。”