關(guān)于Opdivo

基因異常的長期積累造成細胞發(fā)生癌變，初期癌細胞在免疫系統(tǒng)的監(jiān)視中被攻擊并排除體外。隨著時間推移機體內(nèi)開始產(chǎn)生腫瘤免疫抑制機制，癌細胞開始規(guī)避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，在機體內(nèi)增殖。

這種腫瘤免疫抑制機制，在腫瘤微環(huán)境中受到多種細胞和分子等構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中被干預(yù)。在免疫抑制因子TGF-β的產(chǎn)生，骨髓由來的免疫抑制細胞-T細胞(Treg)等的免疫抑制性細胞的誘導下，免疫反應(yīng)受到阻礙，它們通過PD-1等免疫檢查點抑制劑向T細胞傳導免疫抑制信號，T細胞活性被抑制。

PD-1是CD28家族的一個免疫抑制性輔助信號受體，可以在被激活的T細胞、B細胞等多種免疫細胞上發(fā)現(xiàn)它的存在。在腫瘤微環(huán)境中，被激活的T細胞上PD-1抗體與它的配體(癌細胞上的PD-L1/L2)結(jié)合后會削弱該T細胞受體的信號，T細胞隨即被抑制。目前的研究顯示，這個PD1通路是腫瘤免疫抑制機制中發(fā)生癌細胞免疫逃逸的主要路徑之一。

PD1的配體中包括免疫輔助信號B7家族的PD-L1和PD-L2。PD-L1也與CD80相結(jié)合傳達免疫抑制性信號。當細胞上同時存在2個配體PD-L1和PD-L2時，而他們與PD-1結(jié)合是競爭關(guān)系的。現(xiàn)在已經(jīng)明確，PD-L2更容易與PD-1相結(jié)合。

最近，科學界一直在討論不同腫瘤的PD-L1及PD-L2表達情況與患者個體、預(yù)后的關(guān)聯(lián)情況。有報告顯示PD-L1的過表達與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤級別、生存率以及預(yù)后相關(guān)。PD-L2的過表達在幾個特定的腫瘤中與生存率及預(yù)后相關(guān)。

抗PD-1抗體藥物Opdivo是與活性T細胞上的PD-1結(jié)合的抗體藥物。它與PD-1受體結(jié)合后，可以阻擋PD-L1或PD-L2與PD-1結(jié)合，妨礙抑制信號的傳遞，接觸T細胞的免疫抑制，從而促進機體恢復(fù)正常的免疫反應(yīng)(正常的活性T細胞誘導癌細胞凋亡)。

Opdivo的適應(yīng)癥

(日本 截止2018年12月)

?霍奇金淋巴瘤

?頭頸部腫瘤

?惡性胸膜間皮瘤

?默克爾細胞癌

?惡性黑色素瘤

?非小細胞肺癌

?胃癌

?腎細胞癌

副作用

<單獨使用的副作用>

國際共同第Ⅲ期臨床試驗使用者1,159名，752名(64.9%)出現(xiàn)副作用。

主要副作用包括

疲勞203例(17.5%)| 瘙癢癥132例(11.4%)| 惡心108例(9.3%)| 食欲減退101例(8.7%)| 發(fā)診101例(8.7%)| 腹瀉101例(8.7%)| 發(fā)熱72例(6.2%)| 甲狀腺功能低下65例(5.6%)

<聯(lián)合伊匹單抗使用的副作用>

日本國內(nèi)第Ⅱ期及海外第Ⅲ期臨床試驗使用者343名，330名(96.2%)出現(xiàn)副作用。

主要副作用包括

腹瀉158例(46.1%)| 疲勞123例(35.9%)| 瘙癢癥122例(35.6%)| 發(fā)診109例(31.8%)| 惡心92例(26.8%)| 發(fā)熱72例(21.0%)| ALT(GPT)增加70例(20.4%)| 食欲減退68例(19.8%)| AST(GOT)增加62例(18.1%)| 甲狀腺功能低下58例(16.9%)| 高脂血癥57例(16.6%)| 嘔吐56例(16.3%)

重大副作用

1. 間質(zhì)性肺病 3.6%、7.9%

2. 重癥肌無力 頻率不明

心肌炎 頻率不明

肌肉炎 01%、0.9%

橫紋肌溶解 頻率不明

3. 大腸炎 0.9%、12%

重度腹瀉 0.7%、9.0%

4. Ⅰ型糖尿病 0.3%

5. 免疫性血小板減少性紫癜 頻率不明

6. 肝功能障礙 0.7%、9.6%

肝炎 0.2%、4.1%

硬化性膽管炎 頻率不明

7. 甲狀腺功能障礙(甲減)5.6%、16.9%

甲狀腺功能障礙(亢進)1.2%、10.5%

硬化性膽管炎 頻率不明

8. 末梢神經(jīng)障礙 1.4%、3.2%

多發(fā)神經(jīng)障礙 0.1%、0.6%

自體免疫神經(jīng)障礙、格林 - 巴利綜合征 0.3%

脫髓鞘　　頻率不明

9. 腎臟損傷 0.4%、1.7%

腎小管間質(zhì)性腎炎　　0.2%、0.3%

10. 腎上腺損傷 0.4%、1.7%

11. 腦炎 0.3%

12. 中毒性表皮壞死溶解癥 頻率不明

皮膚黏膜眼綜合征 頻率不明

類天皰瘡　　頻率不明

多形性紅斑　頻率不明

13. 深靜脈血栓 0.1%、0.6%

肺栓塞 0.1%、0.3%

14. 輸液反應(yīng) 2.7%、4.1%

其他副作用

*發(fā)生以下癥狀時須立刻處置

單獨使用Opdivo

聯(lián)合使用Opdivo+Iplimumab