乳腺癌根據(jù)癌細(xì)胞的性質(zhì)不同分五種亞型。乳腺癌的藥物治療需要針對(duì)每種亞型選擇不同的治療方法。而且，手術(shù)前和手術(shù)后的藥物治療也會(huì)因亞型不同，有不同的治療效果和預(yù)后。原圣路加國(guó)際醫(yī)院乳腺外科主任林直樹教授將為我們用簡(jiǎn)單易懂的語言和圖表來講述乳腺癌藥物治療的現(xiàn)狀，包括乳腺癌的亞型、以及每種亞型的治療策略。

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乳腺癌按癌細(xì)胞性質(zhì)分哪些亞型?

在2008年以前，乳腺癌的藥物治療標(biāo)準(zhǔn)是，當(dāng)腫瘤大于2cm或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，在手術(shù)的基礎(chǔ)上加用抗癌藥物治療。近年來，根據(jù)癌細(xì)胞特征分類的亞型在確定治療策略和預(yù)后方面變得非常重要。2009年，圣加侖國(guó)際乳腺癌協(xié)會(huì)提出了“亞型分類”，即根據(jù)激素受體和HER2(人類表皮生長(zhǎng)因子受體2型)的表達(dá)狀態(tài)對(duì)乳腺癌進(jìn)行分類。

根據(jù)激素受體、HER2蛋白以及代表癌細(xì)胞增殖能力的Ki-67的表達(dá)狀態(tài)，乳腺癌分為五種亞型。

表1 乳腺癌亞型分類

激素受體

乳腺癌可分為激素受體陽性和激素受體陰性兩大類。激素受體包括“雌激素受體(ER)”和“孕激素受體(PR)”。當(dāng)癌細(xì)胞的細(xì)胞核中出現(xiàn)大量激素受體時(shí)，即為激素受體陽性。通常只根據(jù)ER 是陽性或陰性來判斷是否為激素受體陽性。在ER陽性乳腺癌中，癌細(xì)胞的增殖與雌激素有關(guān)。

HER2蛋白

HER2 是一種出現(xiàn)在癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，高水平的 HER2 蛋白質(zhì)會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。HER2蛋白含量越高，手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就越高。以往被認(rèn)為是高度惡性的類型，但隨著抑制HER2的分子靶向藥物曲妥珠單抗的開發(fā)，預(yù)后有所改善。

Ki-67

Ki-67代表的是癌細(xì)胞的增殖能力，數(shù)值越高，癌細(xì)胞增殖速度越快，需要接受抗癌藥物治療。作為一項(xiàng)預(yù)后標(biāo)志物，Ki-67僅被用于激素受體陽性乳腺癌。對(duì)于 HER2 陽性和三陰性乳腺癌患者來說，它的預(yù)測(cè)并不完善，評(píng)估的可重復(fù)性也存在問題。乳腺癌具有高度異質(zhì)性，目前尚未確定Ki-67的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，比如在何處切除組織做病理，檢查多大范圍才能獲得準(zhǔn)確的數(shù)值等。而且現(xiàn)實(shí)中，不同醫(yī)院查出的數(shù)值往往有很大的差異。

另外，Luminal A型和Luminal B型 (HER2陰性)的區(qū)別在于Ki-67的表達(dá)情況，判定值有說是14%，也有說是20%，尚無標(biāo)準(zhǔn)。近年來更準(zhǔn)確的標(biāo)記物，例如 Oncotype DX檢測(cè)(癌組織的基因檢測(cè))和 MammaPrint檢測(cè)(在基因水平上觀察乳腺癌性質(zhì)的測(cè)試)已經(jīng)被開發(fā)出來。

亞型分類最初是根據(jù)乳腺癌癌細(xì)胞的基因表達(dá)狀態(tài)創(chuàng)建的。但由于事實(shí)上是不可能在基因水平上進(jìn)行評(píng)估的，因此采用的是一種稱為免疫染色的方法來代替的。即對(duì)癌組織進(jìn)行染色，并通過計(jì)算染色區(qū)域的擴(kuò)散程度和數(shù)量來確定陰性或陽性結(jié)果。例如，即使病人被診斷為 Luminal A，準(zhǔn)確度也只有80% ~85%。即使是 Luminal A 型，也有可能混入 Luminal B 型，反之亦然。

根據(jù)不同亞型進(jìn)行術(shù)前藥物治療的意義

原發(fā)性乳腺癌的藥物治療采用術(shù)前藥物治療和術(shù)后藥物治療。術(shù)后藥物治療長(zhǎng)期以來一直被用來預(yù)防復(fù)發(fā)，但一項(xiàng)名為 NSABP 的大型臨床試驗(yàn)的 B-18 和 B-27 組試驗(yàn)結(jié)果表明，術(shù)前藥物治療同術(shù)后藥物治療一樣，對(duì)預(yù)后可以獲得同樣的改善效果，術(shù)前藥物治療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。乳腺癌的藥物治療采用化療藥物(常規(guī)細(xì)胞殺傷抗癌藥物)、分子靶向藥物、激素治療藥物，但術(shù)前藥物治療主要以化療(和分子靶向藥物)為主。

術(shù)前化療的第一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以縮小腫瘤的大小。接受術(shù)前化療的病人中大約 60~ 70% 的人腫瘤會(huì)縮小。其次，腫瘤變小可能增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)。不必進(jìn)行乳房全切對(duì)患者來說是最大的好處。第三，術(shù)前化療可以確認(rèn)治療的有效性。術(shù)后藥物治療是在切除癌組織后進(jìn)行的，是否真的有效并不清楚。而術(shù)前化療是在癌組織存在時(shí)進(jìn)行，因此可以確認(rèn)到治療效果。而且，約20~25%的患者在進(jìn)行術(shù)前化療后可以達(dá)到病理完全緩解(pCR)，也就是說，不僅腫瘤變小，而且所有癌細(xì)胞消失。pCR 是一個(gè)非常好的預(yù)后標(biāo)志物。因此可以說，術(shù)前化療具有很多好處。

近年來已經(jīng)明確，不同亞型的治療效果和預(yù)后有所不同，術(shù)前藥物治療的意義和作用也因亞型不同而有很大差異。

表2 基于亞型分類的藥物治療選擇

根據(jù)個(gè)體情況選擇治療方案

乳腺癌的藥物治療可以根據(jù)患者癌癥的性質(zhì)來選擇相匹配的藥物，但治療選擇依舊復(fù)雜。例如，即使是HER2陽性或三陰性乳腺癌，術(shù)前化療能夠充分受益，但術(shù)后藥物治療仍然需要根據(jù)手術(shù)方式、患者的意愿和具體病情來進(jìn)行選擇。

如今，越來越多的人在全乳房切除術(shù)后進(jìn)行乳房重建。根據(jù)重建時(shí)期的不同，重建可分為初次重建和二次重建。初次重建是與乳腺癌手術(shù)同時(shí)進(jìn)行的，二次重建是在術(shù)后一段時(shí)間后進(jìn)行的。對(duì)于初次重建，需要在8個(gè)月至1年后進(jìn)行假體植入等手術(shù)?？梢赃x擇在等待期間接受化療。

近年來年輕女性乳腺癌病例不斷增加，因此有必要考慮冷凍保存受精卵或卵子以提高生育能力，并在完成抗癌治療后嘗試懷孕。在這種情況下，通過先進(jìn)行手術(shù)，稍微推遲化療以獲取進(jìn)行取卵之類的時(shí)間。當(dāng)然，也有一些患者因?yàn)閾?dān)心患癌癥而想要先進(jìn)行手術(shù)。因此，醫(yī)生有必要和患者仔細(xì)確認(rèn)后決定是選擇術(shù)前藥物治療還是術(shù)后藥物治療。

對(duì)于年輕的乳腺癌患者，根據(jù)家族史和惡性程度，可能還需要進(jìn)行遺傳咨詢。如果懷疑有遺傳傾向，對(duì)側(cè)乳房罹患乳腺癌或罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，隨訪的方法也會(huì)發(fā)生變化。手術(shù)的方式也會(huì)不同。例如，可以部分切除，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，那么乳房全切會(huì)更合適。雖然說，乳房部分切除可以保留乳房，但在選擇手術(shù)方法之前必須意識(shí)到保乳的缺點(diǎn)。例如乳房變形、追加切除的可能性以及局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，越來越多的人接受乳腺癌基因檢測(cè)。這不僅關(guān)系到患者本人，還會(huì)影響到患者的姐妹和孩子，因此，當(dāng)疑似遺傳性乳腺癌時(shí)，建議進(jìn)行遺傳基因的檢測(cè)。檢查與患癌相關(guān)的BRCA1 和 BRCA2 基因是否存在致病突變，這些基因可能與癌癥的發(fā)展有關(guān)。通常，三陰性乳腺癌多數(shù)具有BRCA1突變，激素受體陽性乳腺癌多具有BRCA2突變。檢測(cè)為陽性的人，通常會(huì)進(jìn)行“預(yù)防性切除”尚無異常的乳房和卵巢等以降低患病風(fēng)險(xiǎn)(日本很少這樣做)。

目前，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究通過圖像引導(dǎo)技術(shù)術(shù)中進(jìn)行活檢來檢測(cè)癌細(xì)胞是否完全消失?，F(xiàn)階段，即使通過術(shù)前化療獲得了 pCR，患者仍然需要手術(shù)來確認(rèn)癌癥已經(jīng)消失。如果能夠提前準(zhǔn)確判斷是否達(dá)到pCR，就可以避免手術(shù)，這就是術(shù)前藥物治療的最大好處。