日本大阪大學(xué)的放射線科學(xué)研究所成功開發(fā)出用α射線靶向治療難治性前列腺癌的方法。預(yù)計(jì)在2024年實(shí)施臨床試驗(yàn)。

前列腺癌在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。在日本男性癌癥中，前列腺癌是男性新發(fā)病例數(shù)最多的癌癥(每年94,748例新發(fā)病例)。雖然前列腺癌是一種預(yù)后較好的癌癥，但如果手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌療法都不起作用而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，那么治療就會(huì)變得困難。在這種情況下，核醫(yī)學(xué)治療有望成為一種副作用少的高效治療手段。

(圖1)：使用“砹-211”標(biāo)記的PSMA配體(211At-PSMA5)進(jìn)行靶向α射線治療。

該療法靶向前列腺癌特異性膜抗原(PSMA)。該抗原在許多前列腺癌中有表達(dá)，尤其在激素治療抵抗性前列腺癌中表達(dá)特別強(qiáng)。

“砹-211”是一種會(huì)釋放α射線的放射性元素，在自然界極其稀少，但可以通過使用加速器用α射線照射來制造。用“砹”標(biāo)記的PSMA配體([At-211]PSMA5)是指與砹標(biāo)記的PSMA結(jié)合的化合物。

α 射線

作為短距離和高能量的放射線越來越多地用于治療。通過選擇性地將發(fā)射 α 射線的藥物集中到癌癥病灶中，可以在不影響周圍組織的情況下治療癌癥。

在這項(xiàng)研究中，給前列腺癌模型小鼠靜脈注射“砹-211”標(biāo)記的PSMA5配體進(jìn)行靶向α放療時(shí)，發(fā)現(xiàn)該核素在腫瘤中高度積累，并證實(shí)單次給藥具有持久的腫瘤消退效果。

近年來，治療診斷學(xué)(一種集治療學(xué)和診斷學(xué)于一體的新型醫(yī)療技術(shù))一直備受關(guān)注。通過將標(biāo)記的核素改變?yōu)榕c靶標(biāo)結(jié)合的化合物來完成從癌癥診斷和治療的所有工作。而前列腺特異性膜抗原( PSMA )作為治療診斷學(xué)的一個(gè)有前途的目標(biāo)吸引了人們的注意，它可以從PET影像診斷擴(kuò)展到核醫(yī)學(xué)治療。

大阪大學(xué)與德國杜塞爾多夫大學(xué)的聯(lián)合研究中，一直在開展針對(duì)PSMA的PET診斷成像的臨床研究(圖2)。此外，使用β射線核素镥(Lu-177)的PSMA治療在海外引起了人們的關(guān)注，但是Lu-177目前還不能在日本國內(nèi)生產(chǎn)，并且有患者對(duì)Lu-177 抵抗。而砹是一種能發(fā)射比傳統(tǒng)放射線能量更高的α射線的核素，即使對(duì)β射線治療有抵抗性的人也可能有效。理化研究所(RIKEN)利用重離子加速器設(shè)施RI Beam Factory的加速器，開發(fā)出本研究所需砹原料的量產(chǎn)技術(shù)，并穩(wěn)定供應(yīng)給大阪大學(xué)。

β 射線

從原子核發(fā)射電子(β射線)的核素。使用放射性碘(I-131)治療甲狀腺癌是一種典型的 β 射線療法。

此外，日本大阪大學(xué)已經(jīng)開始使用砹-211治療難治性甲狀腺癌的臨床試驗(yàn)，這是在日本進(jìn)行的第一個(gè)砹臨床試驗(yàn)，臨床需求非常強(qiáng)烈。

(圖2)靶向PSMA的PET圖像：內(nèi)分泌治療耐藥的前列腺癌，有多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(紅色箭頭)。

該試驗(yàn)的研究成果

許多前列腺癌細(xì)胞表達(dá)一種稱為PSMA的膜蛋白。在這項(xiàng)研究中，用α射線核素砹(At-211)標(biāo)記了幾種PSMA配體，開發(fā)出了[At-211]PSMA5，一種針對(duì)PSMA的新的前列腺癌α射線療法。

通過用將這種放射配體單次靜脈內(nèi)給藥于前列腺癌模型小鼠，顯示出在腫瘤中的高蓄積，并證實(shí)了持久的腫瘤消退效果。另一方面，給藥后小鼠體重?zé)o明顯變化，腎臟等危險(xiǎn)器官未見明顯副作用。

通過啟動(dòng)該臨床試驗(yàn)，并通過證明其安全性和有效性，使該療法成為難治性前列腺癌患者的有效治療選擇。

(圖3)前列腺癌模型小鼠單次給藥后的抗腫瘤效果(左)和荷瘤模型中的生物分布(右)：可以確認(rèn)到腫瘤中的高蓄積(箭頭位置)

該研究結(jié)果的意義

通常對(duì)激素治療耐藥的多發(fā)轉(zhuǎn)移前列腺癌患者進(jìn)化療和其他治療，但副作用較多。但核醫(yī)學(xué)治療很少引起嚴(yán)重的副作用，而且使用短程α射線的治療不需要在專門的病房住院。砹可以使用促進(jìn)劑在日本國內(nèi)制造，預(yù)計(jì)通過建立制造基地，可以為很多患者提供門診治療。未來，這種源自日本的療法有望用于全球需要治療的前列腺癌患者。

日本大阪大學(xué)自2021年起便開始了由醫(yī)師主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)，使用砹治療甲狀腺癌。如果能設(shè)計(jì)出與砹結(jié)合的化合物，除了前列腺癌之外，還有可能應(yīng)用于以難以治療的胰腺癌等。