隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)對于評價(jià)治療藥物的療效和安全性至關(guān)重要，為選擇治療決策提供依據(jù)。但罕見病因患病人數(shù)較少而難以進(jìn)行 RCT。

日本國家癌癥研究中心中央病院--肝膽胰內(nèi)科主任--森實(shí) 千種博士進(jìn)行了世界首例罕見癌癥-神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (NEC) 的 III 期 RCT。

在NEC的一線治療中，依托泊苷+順鉑(EP 方案)和伊立替康+順鉑(IP 方案)的總生存期 (OS) 相當(dāng)，兩者均已被確立為神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (NEC)的標(biāo)準(zhǔn)治療。

什么是神經(jīng)內(nèi)分泌癌?

源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤。主要分兩大類：

★分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)

★分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)

其中，神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)因分化程度較差，早期即可能迅速發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，惡性程度非常高，屬于罕見癌種?？善鹪从谏眢w的各個(gè)部位，如胰腺、胃腸道和肺。

病理診斷中，區(qū)分NEC和NET的分化程度非常重要。分級(jí)不同，治療方案大不相同。

以下是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的WHO分類

【試驗(yàn)背景】日本臨床腫瘤研究組 3個(gè)器官組共同起草研究計(jì)劃

對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如果腫瘤是局部的，并且可以通過手術(shù)完全切除，就可以考慮手術(shù)切除。但是對于神經(jīng)內(nèi)分泌癌來說，因?yàn)槠渖L速度很快，容易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，往往不能夠通過手術(shù)切除。如果存在遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，不建議進(jìn)行切除，則使用化療來控制疾病。

神經(jīng)內(nèi)分泌癌的性質(zhì)與小細(xì)胞肺癌類似， EP或IP方案是應(yīng)用最廣泛的化療方法。然而尚不清楚哪種方案更有效，這需要開展隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行比較，基于科學(xué)的試驗(yàn)結(jié)果以選擇治療方法。但由于神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見的癌癥，進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)非常困難。

日本臨床腫瘤研究組 (JCOG) 專注于神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)生在各個(gè)器官中的特征，由肝膽胰組、胃癌組、食道癌組3個(gè)組聯(lián)合起草研究計(jì)劃，開展了開放標(biāo)簽III期試驗(yàn)TOPIC-NEC(JCOG1213)。該試驗(yàn)成為全球首個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌癌相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

【試驗(yàn)方法】通過中心病理診斷確定神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)

受試者條件：

1)經(jīng)組織學(xué)診斷為復(fù)發(fā)或不可切除的未治療的胃腸道或肝膽胰 NEC患者。

2)年齡范圍： 20~75 歲，PS(一般情況) 0~1分

從 2014 年 8 月 8 日~2020 年 3 月 6 日，日本國內(nèi)招募了 179 名患者。平均年齡為 64 歲(范圍 29-75 歲)，68.8% 為男性。

試驗(yàn)組：

按照1:1的比例隨機(jī)分配到EP組(84人)和IP組(86人)。

NEC是一種罕見癌癥，準(zhǔn)確的病理診斷非常困難。病理診斷需要評估細(xì)胞增殖指標(biāo)、細(xì)胞形態(tài)以及其他類型腫瘤的共存情況。該研究包括由專門研究胃腸道腫瘤的病理學(xué)家進(jìn)行的中心病理學(xué)診斷。

每3周使用依托泊苷 100 mg/m²(第 1、2、3天)+順鉑 80 mg/m² (第1天)

每4周使用伊立替康 60 mg/m²(第 1、8、15天)+順鉑 60 mg/m²(第1天)

主要終點(diǎn)：總生存期 OS

次要終點(diǎn)：反應(yīng)率、無進(jìn)展生存期 (PFS) 和不良事件。

【試驗(yàn)結(jié)果】EP 組的中位總生存期為 12.5 個(gè)月，IP 組為 10.9 個(gè)月

中位總生存期(OS)

EP 組：12.5 個(gè)月(95% CI 10.3-15.7 個(gè)月)，

IP 組：10.9 個(gè)月(95% CI 8.9-13.1 個(gè)月)，

兩組之間無差異 [HR 1.04，90% CI 0.79-1.37，P=0.80]。

1 年總生存期(OS)

EP組：52.1%(95%CI 40.1% 至 62.8%)

IP組：41.8%(95%CI 30.8% 至 52.3%)。

圖主要終點(diǎn)：總生存期 OS    (JAMA Oncol 2022 年 8 月 18 日在線版)

中位無進(jìn)展生存期(PFS)

EP 組：5.6 個(gè)月(95%CI 4.1-6.9 個(gè)月)

IP 組：5.1 個(gè)月(95%CI 3.3-5.7 個(gè)月)，

兩組之前無顯著差異(HR 1.06，95%CI 0.78-1.45)。

反應(yīng)率

EP 組：54.5%

IP 組：52.5%。

不良事件

最常見的≥3級(jí)不良事件為：

★中性粒細(xì)胞減少癥(EP 組：91.5%;IP 組：53.7%)

★白細(xì)胞減少癥(EP 組：61.0%;IP 組：30.5%)

★發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(EP 組：26.8%;IP 組：12.2%)

由于EP組出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的頻率較高，因此對方案進(jìn)行了修訂，建議在EP治療組預(yù)防性地給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。其后發(fā)生率降至5.1%。

168 名患者中有 16 名(9.5%)的中心病理診斷與參與機(jī)構(gòu)不符。關(guān)于這一點(diǎn)，日本國立癌癥研究中心研究者解釋說：“這說明神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病理診斷非常難。我們將通過實(shí)施中心病理診斷對這項(xiàng)研究進(jìn)行正確適當(dāng)?shù)脑u估。”

試驗(yàn)詳情見 JAMA Oncol（2022年8月18日在線版）