關(guān)于光免疫療法，日本就醫(yī)網(wǎng)從2018年開始一直在跟蹤報道。作為術(shù)手、放療、化療和免疫治療之后的“第種五治療方法”，光免疫療法自提出以來一直備受關(guān)注。

該療法由美國國立衛(wèi)生研究院主任研究員小林久隆團隊開發(fā)，是一種將對人體無害的光（近紅外光）和免疫療法結(jié)合，擁有雙重效果的最新療法，能夠通過光線照射破壞癌細胞，同時喚醒人體對體內(nèi)癌細胞的免疫反應(yīng)。日本在2021年已將光免疫療法作為“不可切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸部癌”的治療方法納入保險范圍，領(lǐng)先于世界其他國家，為全世界患者開啟治療新篇章。

目前，日本全國約20家醫(yī)院可以實施光免疫療法，部分已開放接收國際患者，符合光免疫療法適應(yīng)癥要求的頭頸部癌的患者可以前往日本就醫(yī)。

什么是光免疫療法

光免疫療法，實際上是兩種癌癥治療技術(shù)“光動力治療”和“抗體治療”相結(jié)合的產(chǎn)物。通過給患者注射能夠與癌細胞相結(jié)合的光敏藥物，并從體外照射近紅外線，使藥物引起化學(xué)反應(yīng)，從而殺滅癌細胞的一種新型治療方法。

該藥物由西妥昔單抗結(jié)合光敏染料IR700組成。西妥昔單抗是一種對抗表皮生長因子受體EGFR的單克隆抗體，與R700結(jié)合后形成一種新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC藥物）。*以下稱該光敏藥物為RM-1929。

（首款藥物Akalux®及與之搭配使用的激光系統(tǒng)BioBlade®已于2020年在日本獲批）

圖1：光免疫療法的概述

靜脈注射RM-1929藥物24±4小時后，通過激光擴散器進行激光（近紅外線）照射以激活光敏染料IR700，對其所結(jié)合的癌細胞產(chǎn)生細胞毒性作用。

關(guān)于光免疫療法的詳細介紹（機制，適應(yīng)癥，注意事項，治療步驟，副作用，治療費用等）可點擊以下參考或咨詢。

光免疫療法Q＆A

以下，我們總結(jié)了光免疫療法在局部復(fù)發(fā)性頭頸部癌的I/IIa期多中心、開放標(biāo)簽研究的數(shù)據(jù)和結(jié)果，包括藥物推薦劑量、安全性、藥代動力學(xué)、免疫原性以及初步的治療效果。

（Head Neck 2021; 43: 3875-3887）

I期試驗結(jié)果：確定了RM-1929的推薦藥物劑量為640mg/m2，淺表腫瘤的最佳光劑量50J/cm2，深層組織病變的最佳光劑量100J/cm。未出現(xiàn)影響持續(xù)治療的嚴(yán)重不良事件。

【試驗方法】

受試者為18歲或以上，經(jīng)組織病理學(xué)診斷為鱗狀細胞癌，ECOG PS為0-2，手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)的頭頸部癌癥患者。 如果沒有禁忌癥，則事先進行含鉑藥物的化療。排除標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤侵犯大血管，而未進行血管栓塞/支架或血管結(jié)扎，腫瘤位于激光照射無法到達的區(qū)域，腎功能不全，肝功能受損和西妥昔單抗的輸液反應(yīng)史。但遠處轉(zhuǎn)移不被認為是排除標(biāo)準(zhǔn)。

第一天，靜脈注射RM-1929，時間大概需要2小時；

第二天，用專用激光設(shè)備系統(tǒng)進行激光照射。

對淺表性腫瘤（厚度<1厘米）使用正面激光擴散器，對深層組織腫瘤使用圓柱形擴散器，必要時對腫瘤內(nèi)多個點位進行照射。在使用圓柱形擴散器時，17號針頭以1.8±0.2cm的間隔均勻放置在腫瘤內(nèi)，并在超聲引導(dǎo)下進行照射，以覆蓋整個腫瘤體積。

第I期試驗評估了固定光照劑量下藥物RM-1929的推薦劑量和相關(guān)的安全性。主要終點是確定最大耐受劑量（MTD）或可施用的最大給藥量（MFD），以較低者為準(zhǔn)，確定固定光照度下藥物劑量的安全性，以及確定最小紅斑量（MED）。

MTD被定義為：6例受試者中至少有1例出現(xiàn)低于劑量限制性毒性（DLT）一個級別。

MFD被定義為：根據(jù)以前報道的西妥昔單抗的藥代動力學(xué)（PK）特性，認為足以使腫瘤組織中的EGFR結(jié)合達到飽和的RM-1929的劑量。

在確定推薦劑量時，起始劑量為160mg/m2，按照標(biāo)準(zhǔn)3+3的設(shè)計，滴定到320mg/m2和640mg/m2。光劑量的選擇標(biāo)準(zhǔn)是基于達到MTD或在一個治療周期后產(chǎn)生明顯的腫瘤萎縮的光劑量。 其他終點包括腫瘤反應(yīng)、PK和免疫原性評估。

不良事件使用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA ）18.0版進行編碼，不良事件的強度由美國國家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）4.03版進行評估。

為了評估腫瘤反應(yīng)，研究期間進行的CT和PET檢查的圖像由影像診斷專家使用mRECIST 1.1、PERCIST（IIa期部分）和Choi標(biāo)準(zhǔn)（用于評估腫瘤密度/壞死）進行解析。影像診斷根據(jù)mRECIST 1.1和Choi標(biāo)準(zhǔn)，從未確定的客觀反應(yīng)率（ORR）獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者比例。 確認的ORR被定義為在初次評估后至少四周，通過第二次影像評估確認為CR或PR的患者比例。

【試驗結(jié)果】

★9名患者入選，每個劑量級別3人。

★關(guān)于不良反應(yīng)

在任何劑量水平上都沒有觀察到明確的劑量限制性毒性（DLT）。在MED評估期間，有2名患者觀察到輕度可逆的皮膚光敏反應(yīng)。一些患者發(fā)生的3級或以上的不良事件是口腔和激光照射部位的疼痛。沒有觀察到導(dǎo)致治療中止的不良事件。

當(dāng)RM-1929 劑量為640 mg/m2時，3名患者中有1名出現(xiàn)完全緩解CR，1名患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定SD。9名患者中有7名（77.8%）實現(xiàn)了疾病控制（CR、PR、SD）；

當(dāng)RM-1929 劑量為160mg/m2時，3名患者全部實現(xiàn)了SD；

當(dāng)RM-1929 劑量為320mg/m2時，3名患者中有2名實現(xiàn)了SD。

所有患者都在臨床上或放射學(xué)上觀察到腫瘤的縮小。此外，RM-1929劑量在640 mg/m2時，平均曲線下面積（AUC）0-∞超過了單用西妥昔單抗所證明的EGFR飽和所需的AUC 0-∞。基于上述，建議將640mg/m2作為IIa期的給藥方案。

最佳光劑量被定義為RM-1929 的MFD產(chǎn)生足夠的抗腫瘤效果（定義為治療后1個月腫瘤明顯縮?。┑墓鈴姸?。RM-1929所有劑量水平（160、320、640 mg/m2）中，正面擴散器為50 J/cm2，圓柱形擴散器為100J/cm，通過臨床或放射學(xué)評估腫瘤減小。因此，推薦的藥物劑量被確定為640 mg/m2，最佳的激光強度對于淺表性腫瘤是50 J/cm2，對于深層腫瘤是100J/cm.

IIa期試驗結(jié)果：對于不可切除的復(fù)發(fā)性頭頸部癌，光免疫療法的不良事件在可接受范圍內(nèi)，且療效很高。未確定的ORR為43.3%，確定的ORR為26.7%，中位OS為9.3個月，4個CR病例（13%）。

【試驗方法】

IIa期試驗的主要目標(biāo)是確定可接受的安全性和臨床療效的最佳激光強度（在I期確定的RM-1929劑量下），并評估多達四個周期的重復(fù)治療的安全性。其他終點是評估安全性、PK、免疫原性和與重復(fù)治療有關(guān)的反應(yīng)。 基于I期的安全性和有效性結(jié)果，IIa期要評估的RM-1929劑量被固定為640 mg/m2，激光強度被固定為淺表性腫瘤50 J/cm2，深層腫瘤100J/cm。I期給予一個周期的治療，而IIa期則給予最多四個周期的治療。

【試驗結(jié)果】

★31名患者入選，其中30人接受了RM-1929光免疫療法。

★關(guān)于不良事件

在30名受試者中，最常見的不良事件是疲勞、吞咽困難、便秘、紅斑和周圍水腫。

19名（63.3%）患者出現(xiàn)3級或以上不良事件；5名（16.7%）患者因不良事件而中止治療，但只有1例被判定為與治療有關(guān)，即血肌酐升高。13名（43.3%）患者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件中，有3起被認為與治療有關(guān)（腫瘤疼痛、口腔疼痛和氣管梗阻）。

在開始治療的5周內(nèi)，還有3名（10%）患者發(fā)生了導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重不良事件（腫瘤出血、動脈出血、肺炎）。 這些事件發(fā)生在最后一次治療后19天以上，似乎主要與腫瘤反應(yīng)或腫瘤侵犯血管有關(guān)，不被認為是治療本身導(dǎo)致的不良事件。

★反應(yīng)率為66.7%；

-未確認的客觀緩解率（ORR）：43.3%；

其中4例（13.3%）患者實現(xiàn)了完全緩解CR，9例（30.0%）患者顯示出部分緩解PR。24例（80.0%）患者觀察到疾病控制(定義為CR+PR+疾病穩(wěn)定SD)。

-確認的客觀緩解率（ORR）：26.7%；

-中位總生存期（OS）：9.30個月；

（表）IIa期試驗的反應(yīng)率

圖2：靶病灶的變化率

顯示了光免疫治療后靶病灶的變化率。使用Choi標(biāo)準(zhǔn)來量化腫瘤體積和密度的CT變化，反應(yīng)率為66.7%（95% CI ：47.19-82.71%）。

圖３：總生存期（OS）

中位總生存期（OS）為9.30個月（95% CI：5.16-16.92個月）。

★在接受治療的30名患者中，有10名既往接受過抗PD-1抗體治療，并出現(xiàn)腫瘤進展，而其他20名沒有接受過抗PD-1抗體治療。既往接受過和未接受過PD-1抗體治療的客觀緩解率ORR比例分別為30%（95％CI：6.67?65.25％），25%（95％CI：8.66-49.10%），沒有顯著差異。

12個月的生存率為49.8%（14名患者），18個月的生存率為29.1%（6名患者）。 在對I/IIa期所有患者的ad-hoc分析中，24個月的生存率為27.9%（9名患者）。 值得注意的是，在最后一次長期隨訪（22.18-32.33個月）時，有4名患者未接受治療，目前仍在生存。在治療前接受活檢的25名患者中，沒有發(fā)現(xiàn)EGFR表達與腫瘤反應(yīng)性之間的關(guān)聯(lián)。

這些結(jié)果表明，在既往接受過復(fù)發(fā)治療的患者中，光免疫療法的治療效果非常好，而且持續(xù)有效。這意味著光免疫療法可能會改善總生存期OS。

目前，國際III期試驗正在進行。III期試驗將補充I/IIa期試驗病例數(shù)量不足，沒有充分評估生活質(zhì)量和緩解持續(xù)時間的局限性，同時驗證該療法在腫瘤萎縮、延長生存期和改善生活質(zhì)量方面的作用。光免疫療法有望成為局部晚期復(fù)發(fā)性頭頸部癌的新治療選擇，我們期待III期試驗的結(jié)果。

目前，光免疫療法主要集中于對局部腫瘤的治療效果上，尚無關(guān)于對遠處轉(zhuǎn)移影響的報道。但正如“光免疫治療“的名稱所示，通過激活全身性腫瘤免疫減少遠處轉(zhuǎn)移，或與免疫檢查點抑制劑ICI聯(lián)合使用提高治療效果將是下一個值得期待的話題。