除了Warburg效應(yīng)的作用外，尚存在許多因素導(dǎo)致腫瘤患者糖代謝異常從而發(fā)展為惡液質(zhì)，基因突變或表達(dá)異常如原癌基因Ras、myc等的過(guò)表達(dá)，抑癌基因如P53等突變或活性降低,線粒體DNA突變引起線粒體氧化磷酸化呼吸功能下降等。另外早期致癌因子誘發(fā)許多糖代謝的關(guān)鍵酶或載體活性/數(shù)量的改變，其中最重要的是己糖激酶II(hexokinase,HK-II)、ATP枸櫞酸裂解酶(ATP citrate lyase, ACL)和丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)O它們協(xié)同作用使腫瘤細(xì)胞以低效率的糖酵解來(lái)獲取能量，而糖酵解除了直接啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取為腫瘤細(xì)胞提供自主、直接的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)外，還可促進(jìn)HIF-1表達(dá)，同時(shí)HIF-1反過(guò)來(lái)又促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。

1.己糖激酶II(HK-II) HK-II、線粒體電壓依賴(lài)陰離子通道(voltage-dependent anion channels,VDAC)和編碼HK-II基因起中樞作用。HK-II是糖酵解途徑中的第一個(gè)酶，也是腫瘤組織中糖酵解的限速酶。它在腫瘤組織中表達(dá)數(shù)量及活性的增加，使腫瘤組織在乏氧情況下，仍能保證足夠的能量攝入。并且糖酵解的許多中間產(chǎn)物可被腫瘤細(xì)胞用來(lái)合成蛋白質(zhì)、核酸和脂類(lèi)等，為腫瘤細(xì)胞本身的生長(zhǎng)和增殖提供必需的物質(zhì)基礎(chǔ)。HK-II與線粒體結(jié)合，并利用線粒體內(nèi)ATP直接啟動(dòng)糖酵解，可抑制細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞傾向于優(yōu)先表達(dá)HK-II有代謝上的幾個(gè)理由:HK-II較HK-IV(葡萄糖激酶)有更高的底物親和力，是后者的100倍,從代謝角度對(duì)腫瘤細(xì)胞相當(dāng)有利;HK-II的N端的疏水結(jié)構(gòu)域能與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔復(fù)合物的VDAC結(jié)合，使HK-II與ATP結(jié)合力提高約5倍，從而賦予了酶促動(dòng)力學(xué)上的多種優(yōu)勢(shì)。

2.丙酮酸激酶(PK) PK有四種同工酶，分別是PK-L、-R、-Ml和-M2,它們的動(dòng)力學(xué)特征、分布及作用是各異的，PK-M2為胚胎型丙酮酸激酶，它是糖酵解途徑的關(guān)鍵酶,有研究表明腫瘤細(xì)胞的惡性程度與PK-M2的過(guò)度表達(dá)密切相關(guān), 它在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)換為有氧酵解中起開(kāi)關(guān)的作用，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的糖酵解流量。腫瘤細(xì)胞受生長(zhǎng)因子刺激增殖時(shí)，磷酸化信號(hào)通路可下調(diào)PK-M2活性使糖酵解中間物轉(zhuǎn)向用于細(xì)胞合成代謝，使腫瘤快速生長(zhǎng),促進(jìn)惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。

3.缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)惡液質(zhì)的發(fā)生常伴有腫瘤的無(wú)限制生長(zhǎng)，腫瘤實(shí)體增大，不斷增多的細(xì)胞數(shù)將導(dǎo)致耗氧量增加，造成腫瘤內(nèi)缺氧微環(huán)境的形成。在快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞中,供氧量不能滿(mǎn)足線粒體產(chǎn)生ATP的需求，腫瘤細(xì)胞繼而通過(guò)上調(diào)糖酵解來(lái)補(bǔ)償氧化磷酸化產(chǎn)能的不足，逃避缺氧導(dǎo)致的死亡，而HIF在這個(gè)過(guò)程中至關(guān)重要。缺氧誘導(dǎo)因子1-6（HIF-1-6）可誘導(dǎo)產(chǎn)生葡萄糖載體(glucose transporter,GLUT) 1、3以及與糖酵解有關(guān)的酶，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，加速糖酵解，使ATP產(chǎn)生增加，使腫瘤細(xì)胞能適應(yīng)缺氧的微環(huán)境。Lu等研究認(rèn)為，在含氧量正常的情況下，糖酵解的代謝產(chǎn)物,如乳酸鹽和丙酮酸鹽，能引起HIF- 1-6的蓄積，調(diào)控缺氧誘導(dǎo)基因的表達(dá)，由此建立一個(gè)潛在的正反饋通路。