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惡性腹腔積液的治療

日本就醫(yī)網(wǎng) 2022-06-07 15:24:56發(fā)布

1.一般治療首先是低鹽飲食(每日鹽攝入量低于2g),合理控制液體量(水分?jǐn)z入量每天控制與尿量同等水平),可減輕鈉水潴留,延長無癥狀生存期。其次飲食上需保證能量供給、維生素及蛋白質(zhì)攝入量[lg/(kg.d)除非嚴(yán)重腦病或代謝異常]。最后需注意臥床休息,減少活動(dòng)。

2.利尿劑的應(yīng)用是臨床醫(yī)生常用治療方法,但是由Pockros及他的同事們進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性的臨床研究表明:應(yīng)用利尿劑是否有效取決于一項(xiàng)關(guān)鍵性指標(biāo)血清腹水蛋白梯度,計(jì)算公式為:SAAG=血清白蛋白(g/L)-腹水白蛋白(g/L)。當(dāng)SAAG數(shù)值>llg/L時(shí),通常表明腹水與門脈高壓相關(guān)(約占97%),此類患者應(yīng)用利尿劑有效;而血清腹水白蛋白梯度<llg/L的患者無效。首選的利尿劑為口服螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米,二者比例通常為100:40。治療起始劑量為螺內(nèi)酯l00mg,呋塞米40mg/d,每日最大劑量分別不超過400mg及160mgo如利尿效果不佳,可加用第3種,甚至第4種利尿藥,例如雙氫克尿噻25mg/d等。一旦全身水腫情況得以控制,則需控制每日尿量小于750ml,以預(yù)防發(fā)生氮質(zhì)血癥及電解質(zhì)紊亂。經(jīng)給予飲食控制及利尿治療未得到控制的腹水,則稱為難治性腹水,需行腹水引流、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)、腹腔靜脈分流術(shù)等有創(chuàng)操作治療。

3.穿刺及置管引流有文獻(xiàn)認(rèn)為,新近出現(xiàn)的、有臨床癥狀的腹水患者均應(yīng)行腹腔積液穿刺引流,因10%~27%在院腹水患者可能合并腹腔感染,而其中大部分無臨床表現(xiàn)。如能夠早期診斷,早期抗炎治療,可顯著提高患者生活質(zhì)量,延長生存期。引流量取決于患者的狀態(tài)及病情,少至幾升,多至20L。

McNamara等人做的一項(xiàng)前瞻性研究表明,平均引流出5.3L(范圍為0.8~15L)腹水時(shí),患者因腹部高壓所致的癥狀會(huì)得到緩解。美國肝病組織制定治療腹水指南為:①張力性腹水,一次性給予引流4-6L腹水,隨后給予限鹽飲食及口服利尿劑。②難治性腹水,如有需要,可反復(fù)引流腹水,當(dāng)引流腹水量超過5L時(shí),需間斷輸注白蛋白。如若引流出腹水10L,患者腹水至少需要15天才會(huì)重新出現(xiàn)。Fisher等人報(bào)道腹腔穿刺引流常見并發(fā)癥有: 繼發(fā)腹膜炎、肺栓塞及低血壓等。

4.腹腔內(nèi)化療其治療惡性腹水的理論基礎(chǔ)為:①可直接作用于腹腔積液中的腫瘤細(xì)胞,并在腹腔積液中提供持久恒定的化療藥物濃度。②腹腔內(nèi)化療藥可被臟腹膜吸收,通過淋巴管及靜脈進(jìn)入門靜脈,防治肝轉(zhuǎn)移。③化療藥物可殺滅腹腔內(nèi)炎癥細(xì)胞和血小板,減少生長因子的釋放,阻斷其對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用。

擁有以下特點(diǎn)的藥物可作為腹腔內(nèi)化療的首選:①藥物能直接或通過組織內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化物殺滅腫 瘤細(xì)胞;②具有較低腹膜通透性,如大分子化療藥物、脂溶性小;③血漿清除速度快,因而全身毒副作用相對(duì)較小。

為預(yù)防或減輕腹腔應(yīng)用化療藥物后的腹痛、腹瀉等癥狀,可給予腹腔內(nèi)注入地塞米松或利多卡因以減少局限于腹腔內(nèi)的毒性反應(yīng)的發(fā)生。而為預(yù)防化療藥物刺激引起的腸粘連,有文獻(xiàn)報(bào)道采用含 透明質(zhì)酸、人體清蛋白的卡鉑復(fù)合液,既能明顯抑制膠原合成,又能保持卡鉗的抗癌作用。

腹腔內(nèi)化療的有效率為33%~85%,取決于化療藥物及腫瘤的種類。例如卵巢癌對(duì)于腹腔內(nèi)化療最為敏感,有效率可達(dá)65%以上。

目前臨床常用的腹腔內(nèi)化療藥物有順鉑(75mg)、氟尿嘧啶(1.0g)、絲裂霉素(10mg)、阿霉素(40~50mg)、羥喜樹堿(20mg)等,其中應(yīng)用最多的為順鉑及5-FU。

5.腹腔熱灌注化療是在腹腔化療的基礎(chǔ)上,把注入腹腔的化療藥物稀釋至1500~2000ml,并加熱至42-44℃,快速灌注入腹腔,能有效地殺滅腹腔內(nèi)游離腫瘤細(xì)胞及微小癌轉(zhuǎn)移灶。腹腔化療易引起腹腔內(nèi)粘連及藥物分布不均,而腹腔熱灌注化療,能夠使腹腔內(nèi)的微小癌轉(zhuǎn)移灶更充分地與化療藥接觸,可減少腹腔粘連,同時(shí)灌注過程中化療藥物對(duì)游離的癌細(xì)胞起到機(jī)械性清除作用,因而腹腔熱灌注化療較單純腹腔化療更具優(yōu)勢(shì)。腹腔熱灌注化療的常見并發(fā)癥有腸壁損傷、出血、腹腔膿腫、胸腔積液、電解質(zhì)紊亂以及低血壓。

6.腹腔內(nèi)免疫療法常用的生物制劑包括有IL-2(10x 105U)、沙培林(5KE,加入60ml生理鹽水稀釋)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF) (1500萬U溶于40mL生理鹽水)、干擾素(α2b干擾素600萬U)等。生物免疫調(diào)節(jié)劑與腹腔內(nèi)化療聯(lián)合應(yīng)用療效較好。

7.腹腔靜脈分流術(shù)有文獻(xiàn)報(bào)道腹腔靜脈分流術(shù)對(duì)于治療惡性腹水有效率達(dá)70%左右,且較腹腔引流可明顯提高患者生活質(zhì)量。具體機(jī)制為:利用裝有特殊壓力感受器單向閥門或瓣膜的硅膠管,一端插入腹腔的腹水內(nèi),另一端沿腹、胸部皮下插入頸外靜脈,抵右心房附近的上腔靜脈。利用胸腹腔內(nèi)的壓力差,使腹水隨節(jié)律性呼吸流入頸內(nèi)靜脈至血循環(huán)。最初曾有觀點(diǎn)認(rèn)為惡性腹水者應(yīng)用腹腔靜脈分流術(shù)可引起腫瘤播散轉(zhuǎn)移,但經(jīng)過臨床大量研究證實(shí)腹腔靜脈分流術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移很少見,因此,認(rèn)為腹腔靜脈分流術(shù)會(huì)導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移這一想法證據(jù)不足。因而目前腹腔靜脈分流術(shù)已廣泛應(yīng)用于惡性腹水。其適應(yīng)證為:藥物方法治療無效的大量、頑固性惡性腹水,估計(jì)生存期超過1個(gè)月的患者。禁忌證: 腹膜炎、敗血癥、心肝腎功能不全、腹水分隔、黏稠、大量血性、蛋白含量過高等。總的來說,PVS非首選治療方案,在應(yīng)用利尿劑、腹腔穿刺引流術(shù)等方法無法控制腹水的情況下考慮此法。

8.放射性同位素有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究表明,通過腹腔內(nèi)注射放射性膠體金和(或)磷酸鹽,控制惡性腹水的有效率可達(dá)50%左右,但此治療措施尚未廣泛應(yīng)用。

9.分子靶向治療

(1)伊馬替尼:Jurja等人報(bào)道伊馬替尼可通過抑制Abl相關(guān)基因(Abl-related gene,Arg),從而有效預(yù)防內(nèi)皮屏障功能失調(diào)以及水腫形成。這一發(fā)現(xiàn)提示伊馬替尼是治療滲透性水腫的一種非常有前景的治療藥物。同時(shí)也提示Arg可作為水腫治療的一個(gè)靶點(diǎn)。

(2)抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療:因惡性腹腔積液患者具有VEGF高表達(dá)的特點(diǎn),因此抗VEGF抗體、抗VEGF受體抗體以及金屬蛋白酶抑制劑可用于治療惡性腹腔積液。El-Shami等人報(bào)道腹腔內(nèi)應(yīng)用抗VEGF分子貝伐單抗可迅速減少腹腔積液。TK-787作為VEGF受體的抑制劑對(duì)卵巢癌引起的惡性腹水有較好的療效。這為惡性腹水的治療提供一個(gè)嶄新的思路。

(3)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)抑制劑:基質(zhì)金屬蛋白酶參與一部分腫瘤血管新生的過程,因而如基質(zhì)金屬蛋白酶被相應(yīng)抑制劑拮抗,同樣可抑制腫瘤生長。Beattie等所做的一項(xiàng)前瞻性研究:23例惡性腹水患者,在腹腔穿刺放液后腹腔內(nèi)注射MMPs抑制劑巴馬司他(hatimastat,BB294),其中5例腹水消失,未再復(fù)發(fā), 生存期達(dá)112天;7例死亡,但腹水同樣未復(fù)發(fā)。在BB294治療后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐,但均可忍受,未見急性腹膜反應(yīng)發(fā)生。但Low等研究認(rèn)為:MMPs抑制劑BB294可使腫瘤細(xì)胞聚集,抑制腫瘤細(xì)胞分散,對(duì)比對(duì)照組,并不能減少腹水的產(chǎn)生。因此,在MMPs抑制劑大量應(yīng)用于臨床前, 仍需進(jìn)一步大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證明其有效性及安全性。

(4)卡索妥單抗:是一種抗CD3和上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EPCAM)的小鼠雙特異性抗體,在歐盟獲得批準(zhǔn)用于EPCAM陽性腫瘤的惡性腹水患者。Pietzer等人在2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年會(huì)上公布一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌患者腹腔內(nèi)應(yīng)用卡索妥單抗的研究報(bào)道,結(jié)果顯示接受卡索妥單抗組3年生存率顯著高于對(duì)照組。其主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心、腹部疼痛以及嘔吐。

(5)放射免疫療法:Ward B等人通過腹腔內(nèi)注入I131標(biāo)記的單克隆抗體,在治療惡性腹水取得一定成就。接受足量放射免疫治療患者中,大約3/4患者可保持6周左右無腹水狀態(tài)。此療法對(duì)于乳腺癌及卵巢癌所致惡性腹水治療效果較佳。

(6)奧曲肽:奧曲肽可以減少腸黏膜分泌液體,促進(jìn)水及電解質(zhì)吸收,因而被廣泛的應(yīng)用于腸梗阻、難以控制的腹瀉以及痿等情況。Cairns等人發(fā)現(xiàn)奧曲肽可以減少腹水的產(chǎn)生,但其具體機(jī)制及適應(yīng)證需進(jìn)一步的研究證明。

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