(―)抑郁

雖然不如乏力等癥狀常見，但仍有約10%~30%的惡液質(zhì)患者存在明顯的抑郁癥狀。主要表現(xiàn)為情感低落、抑郁悲觀、思維遲緩、反應(yīng)遲鈍、思路閉塞、交流困難、行為緩慢、生活被動(dòng)、疏懶、不愿和周圍人接觸交往、認(rèn)知功能減退。抑郁癥的存在也會(huì)影響軀體癥狀。其產(chǎn)生的具體機(jī)制仍不十分清楚?？赡芘c基礎(chǔ)疾患已到晚期、治療效果不佳、腫瘤產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子等對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響、合并存在的其他癥狀如乏力、虛弱、食欲下降以及社會(huì)精神因素的影響等使患者出現(xiàn)抑郁癥狀。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些炎性細(xì)胞介質(zhì)/因子介導(dǎo)的信號(hào)通路可能也與臨床抑郁癥狀的發(fā)生有關(guān)，如應(yīng)用針對(duì)促炎介質(zhì)的治療方法也可減輕此類患者的抑郁癥狀。由于對(duì)其認(rèn)識(shí)的不足，常被漏診(如常將其 誤認(rèn)為是患者對(duì)疾病本身的一個(gè)正常反應(yīng)或預(yù)期的反應(yīng)而忽視或根本沒有意識(shí)到患者存在抑郁癥狀)或誤診(如錯(cuò)誤地認(rèn)為這是疼痛或其他不適控制不佳或功能減退型邊妄)。漏診可導(dǎo)致患者遭受 不必要的痛苦，而誤診則因?yàn)榛颊呓邮懿磺‘?dāng)?shù)乃幬镏委煻艿絺?。而抑郁癥的存在還可導(dǎo)致患者服藥依從性的降低和療效變差。

由于患者及家屬缺乏對(duì)厭食及食物攝入減少、乏力、消瘦帶來的外貌改變等的應(yīng)對(duì)措施,這也會(huì) 導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁和心理壓抑狀態(tài)。家庭成員往往認(rèn)為，如果食量增加、體重恢復(fù),則生存時(shí)間延長，而如果進(jìn)食量無法維持則意味著慢慢走向死亡。導(dǎo)致出現(xiàn)這一認(rèn)識(shí)誤區(qū)的原因是缺乏與家庭成員的溝通，他們認(rèn)識(shí)不到惡液質(zhì)的本質(zhì)就是消耗，而這種消耗狀態(tài)并不是完全由能量和能量的攝取不足引起的，所以仍需釆取積極的態(tài)度配合治療。當(dāng)患者由于產(chǎn)生厭食癥而經(jīng)常性拒絕攝入食物時(shí)，家庭其他成員往往認(rèn)為其缺乏配合治療，導(dǎo)致相互間因誤解而產(chǎn)生不信任感，同樣會(huì)增加患者負(fù)擔(dān)、降低生活質(zhì)量。而在另一方面，伴隨疾病進(jìn)展，體重也相應(yīng)下降,患者就會(huì)認(rèn)為即使是增加進(jìn)食也是徒勞的，就會(huì)認(rèn)為消瘦是不可避免的，所以就一直在這個(gè)誤解中痛苦。此外，臨床上也發(fā)現(xiàn), 盡管許多患者食欲缺乏，也不清楚其對(duì)正常食物是 否感興趣，但“吃”的動(dòng)機(jī)往往仍保留著。

體重丟失、日漸消瘦導(dǎo)致的身體外形改變(如出現(xiàn)患者照鏡子時(shí)都難以認(rèn)識(shí)自己)也會(huì)嚴(yán)重影響患者的精神狀態(tài)如尊嚴(yán)、自信等。由惡液質(zhì)造成 的極度消瘦和體力活動(dòng)下降會(huì)給患者造成沮喪、抑郁等精神癥狀。這種“自我感覺障礙”會(huì)促使患者遠(yuǎn)離自己從前的社交圈子，他們認(rèn)為這是一種負(fù)面形象,如積極參與往往就是在不斷的提醒自己的病情。往往是厭食/食欲缺乏造成了這種矛盾心態(tài)，而為了不給家庭成員增加負(fù)擔(dān)，患者也往往獨(dú)自留在家中而不參與原來的社會(huì)交往。到了惡液質(zhì)難治階段，患者的外觀往往被比喻為像第二次世界大戰(zhàn)期間死亡集中營中的受害者，家人和朋友就會(huì)認(rèn)為這是一個(gè)預(yù)后極差的疾病，如不待在醫(yī)院治療，即將走向死亡，所以也隔絕了患者的社交圈,加重了患者心理負(fù)擔(dān)，這也是導(dǎo)致抑郁產(chǎn)生的一個(gè)原因。

所以我們必須認(rèn)識(shí)到，惡液質(zhì)是一種對(duì)患者身體和精神都會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重影響的狀態(tài)。醫(yī)護(hù)人員與患者及其家人或照看者更好的溝通是非常重要的，使他們能獲得對(duì)疾病更深層次的了解，減少疾病帶來的身體上和精神上的各種負(fù)擔(dān)，使患者和家屬都能坦然面對(duì)疾患，樂觀生活,減少抑郁狀況的發(fā)生。

(二)淡漠

淡漠，是對(duì)任何事或物缺乏興趣或動(dòng)機(jī)，廣義上講也是抑郁癥的一種表現(xiàn)形式?；颊弑憩F(xiàn)為精神萎靡、沒有欲望和興趣、無精打采。其出現(xiàn)可能與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，在此類患者的血漿中發(fā)現(xiàn)有IL-6和急性期蛋白的升高。此外，沒有憂郁癥的患者在接受IL-2或a干擾素治療后(這兩者均是促 炎性細(xì)胞因子)，會(huì)出現(xiàn)抑郁情緒和認(rèn)知的改變，抗抑郁藥物治療可以改善這一狀況。抑郁癥動(dòng)物模 型的研究也支持這一聯(lián)系，如細(xì)胞因子治療可誘發(fā)大鼠神志淡漠、精神缺乏，而向腦室注射IL-1受體拮抗劑可以減輕這一癥狀。

(三)睡眠障礙(sleep disorder)

腫瘤患者出現(xiàn)的睡眠障礙與乏力、疲勞也密切相關(guān)。睡眠障礙的機(jī)制包括下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能障礙和晝夜節(jié)律混亂、5-羥色胺代改變和相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)和分泌失調(diào)等。HPA軸在睡眠調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。同樣,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corlicotropin-releasing hormone,CRH)也會(huì)影響睡眠的多個(gè)階段包括深度睡眠、慢波睡眠、快速動(dòng)眼期睡眠和覺醒。在人類和動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn),CRH增加腦電頻率，并減少慢波睡眠，導(dǎo)致在淺睡眠及更容易覺醒。在健康個(gè)體中，過量的皮質(zhì)醇可減少快速動(dòng)眼期睡眠。然而，愛迪生病的患者的研究結(jié)果表明，適量的皮質(zhì)醇分泌是啟動(dòng)和維持快速動(dòng)眼期睡眠所必需的。CRH也與覺醒有關(guān)，這表明，睡眠和覺醒之間的平衡依賴于內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平和CRH的抑制。

如前所述,HPA軸功能失調(diào)和皮質(zhì)醇釋放與睡眠障礙密切相關(guān)。腫瘤治療也會(huì)導(dǎo)致HPA軸失調(diào)和低皮質(zhì)醇血癥。例如，與健康志愿者或患有腫瘤卻未接受治療的患者相比，接受化療的乳腺癌患者血清皮質(zhì)醇、褪黑激素(melatonin)和5-羥色胺的水平有著明顯的差異。此外,還有相當(dāng)多的證據(jù)支持細(xì)胞因子調(diào)控紊亂也參與睡眠障礙的過程。一些研究表明，細(xì)胞因子TNF-a和IL-6的升高與白天過度嗜睡、睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥(narcolepsy)、特發(fā)性嗜睡(idiopathic hypersomnia)等癥狀的產(chǎn)生相關(guān),已證實(shí)在腫瘤患者中，針對(duì)腫瘤及抗腫瘤治療的反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞本身和機(jī)體免疫應(yīng)答后產(chǎn)生細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF-a等的過度表達(dá)。同樣,也有證據(jù)顯示IL-6和TNF-a參與乏力、疲勞的產(chǎn)生。

1.失眠(insomnia)包括入睡困難、維持睡眠困難、睡眠時(shí)間短、早醒等睡眠障礙,導(dǎo)致睡眠時(shí)間明顯縮短，嚴(yán)重者徹夜難眠。在腫瘤患者、尤其是 癌性惡液質(zhì)患者中失眠較為常見。即使在普通人群中，也有約三分之一的人存在不同程度的失眠狀態(tài)，而有10%~15%的人存在較為嚴(yán)重的失眠而足以影響日常工作和學(xué)習(xí)。在接受治療的腫瘤患者中，失眠發(fā)生率約為30%~50%。雖然失眠出現(xiàn)的幾率較高，但在常規(guī)針對(duì)腫瘤惡液質(zhì)的評(píng)估和治療中，很少將失眠作為其中一項(xiàng)指標(biāo)納入進(jìn)來。此外，患者在就診時(shí)也往往沒有提及存在失眠癥狀,結(jié)果 導(dǎo)致失眠往往因認(rèn)識(shí)不足而未受重視，也不能得到 相應(yīng)的治療。引起失眠的原因多種多樣，包括情緒波動(dòng)、治療干預(yù)、營養(yǎng)障礙、基礎(chǔ)疾病等均可影響睡 眠狀態(tài)。

失眠導(dǎo)致的睡眠不足不僅與認(rèn)知能力下降、工作效率降低或不能適應(yīng)日常工作和娛樂、生活質(zhì)量下降有關(guān)，還可導(dǎo)致免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂。此外，即使在疾病得到治愈后，失眠仍可持續(xù)數(shù)年之久。

2.嗜睡(lethargy)表現(xiàn)為自主參與活動(dòng)的意愿和動(dòng)機(jī)減弱，是惡液質(zhì)狀態(tài)下常見的一組癥狀，也是機(jī)體非常虛弱的一個(gè)標(biāo)志。惡液質(zhì)患者機(jī)體處于慢性炎癥和能量負(fù)平衡狀態(tài)是造成患者嗜睡的主要原因。當(dāng)然，早在機(jī)體出現(xiàn)能量赤字之前，急性炎癥狀態(tài)也可誘發(fā)明顯的自發(fā)活動(dòng)減少。例如，大鼠在接受內(nèi)毒素治療后活動(dòng)明顯減少，且很少主動(dòng)去按下接水按鈕去飲水,導(dǎo)致水的攝入量明顯減少。此外，在其他經(jīng)脂多糖處理后的動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物在籠子里的活動(dòng)頻率或進(jìn)行雙輪轉(zhuǎn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)均明顯下降。MC4-R裸鼠對(duì)由炎癥引起的活動(dòng)減少表現(xiàn)出明顯的抗性，表明黑素皮質(zhì)激素可能介導(dǎo)這一反應(yīng)。近來發(fā)現(xiàn)，由POMC和AgRP神經(jīng)元調(diào)控的瘦素信號(hào)通路與自主活動(dòng)的控制密切相關(guān)，并可以明顯改變總的能量平衡狀態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)表明，促炎細(xì)胞因子可能對(duì)這些神經(jīng)元有著類似作用。

神經(jīng)解剖學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),黑素皮質(zhì)激素神經(jīng)元與位于下丘腦和伏隔核(nucleus accumbens)控制覺醒和活動(dòng)的中樞確實(shí)存在著廣泛的聯(lián)系。然而,炎癥狀態(tài)下這些信號(hào)通路的改變及相互關(guān)系的研究非常少，需要進(jìn)一步闡明。